近年来，美国亚拉巴马大学伯明翰分校可谓是捷报频传，近日，伯明翰的研究人员再发力，首次将抗皮肤癌药物伏立诺他与HPV感染联系在一起，研究表明：伏立诺他可用于治疗人乳头瘤病毒(HPVs)引起的感染，进而阻断宫颈癌的发生发展。该研究以“Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification”为题发表在顶级医学期刊《PNAS》杂志上。
其实了解多一点就知道：在我们周围，一直埋伏着一个叫宫颈癌的年轻女性杀手！
在全球范围内：平均每分钟即检查出一例新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌！几乎所有宫颈癌病例都与HPV感染有关。而国内女性HPV感染率竟然高达 21.1% ，中国女性HPV感染率呈“双峰”分布：一个在“17~24岁”，一个在“40~44岁”。
HPV叫做人类乳头状病毒，有一百多个种类，是一种常见病毒，通过性传播，男性女性都有感染的风险。任何不曾有过性接触的人也可能会感染HPV，每五个人中有四个人曾在他们一生中的某个时候感染生殖器HPV。即使目前大热的针对宫颈癌的疫苗，也只是针对较为高危的类型，没有囊括所有的病毒。
在这里，要纠正大家一个错误的认知：国内上市许可的所谓的“宫颈癌疫苗”是针对人乳头瘤病毒（HPV）部分亚型的二、四、九价疫苗，准确的说，应该叫HPV疫苗。无论二价、四价还是九价HPV疫苗，都只针对了一部分导致宫颈癌的高危型HPV，不能覆盖所有致癌的高危型HPV。也就是说，打过HPV疫苗依然可能得宫颈癌。目前所有国际上的宫颈癌筛查指南均指出，接种HPV疫苗不改变筛查方案。
HPV疫苗是个好东西，将成为人类抗击宫颈癌等HPV相关癌症史上的里程碑。但由于HPV上市仅10年，尚无以宫颈癌为研究终点的临床数据，对其真正的作用下结论为时尚早。
在全民皆“宫颈癌疫苗”的时代，真正要做的还是保持理性，开发安全、有效和廉价的治疗药物。
生殖器部位（宫颈、阴茎和肛门）的上皮或口腔和咽喉的上皮是HPV感染的部位。但由于HPVs不能在常规细胞培养中繁殖，从而阻碍了对其致病作用的研究。
Louise Chow博士和UAB生物化学和分子遗传学博士Thomas Broker的实验室几十年来一直在研究HPV与宿主之间的相互作用。他们发现，HPV的生产程序依赖于上皮分化为全层鳞状上皮。此外，HPV在这些分化细胞中重新激活宿主的DNA复制，这样复制的蛋白质和底物就可以用来支持病毒DNA的扩增。
Chow和Broker实验室在空气-介质界面培养了原代人角质形成细胞，重新产生了一个完全分化的人类鳞状上皮，他们称之为筏状培养。在2009年，他们的实验室开发了一个突破性的模型，用于HPV-18感染的原始人类角质形成细胞的筏式培养，允许HPV-18DNA的强劲扩增和感染病毒后代的产生。这种生产筏培养物是潜在抗HPV药物临床前研究的理想模型。
Banerjee和他的同事们推测组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs）会抑制HPV DNA的扩增，因为它们有破坏染色体DNA复制的机制。染色体复制需要组蛋白的HDAC改变，组蛋白的作用类似于缠绕DNA的线轴，以帮助包装和浓缩染色体和病毒基因组。伏立诺他可抑制多种HDACs。因此，它可能不仅中断染色体复制，而且还中断病毒DNA复制。
利用HPV-18模型筏培养，研究者发现伏立诺他能有效抑制HPV-18DNA扩增和病毒产生。重要的是，伏立诺他还诱导了一部分分化细胞的程序性死亡，称为凋亡。
当染色体DNA复制中断时，细胞死亡可归因于DNA断裂。用另外两种HDAC抑制剂（贝里诺司他和泛诺布汀）也得到了类似的结果。相反，未感染的筏子培养物中的分化细胞并不能复制它们的DNA，因此，在有抑制剂存在的情况下，它们基本上得以存活。
UAB小组还研究了伏里诺司他汀对病毒肿瘤蛋白水平和功能的影响，并描述了导致HPV-18感染的培养物中程序性细胞死亡的机制。此外，伏里诺司他汀在发育不良的筏子培养和携带HPV-16病毒的癌细胞株中造成了广泛的细胞死亡。当然，但还需要进一步的调查，以证实这些药物也可以用于治疗HPV相关性异型增生和癌症。
要知道，在此之前，伏立诺他是因对皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）治疗有效而上市，而如今其对HPV感染的良好反应进一步推动了宫颈癌的研究，未来，或许它会给我们带来更多的惊喜，让我们拭目以待！
参考文献
N. Sanjib Banerjeea, Dianne W. Moorea, Thomas R. Brokera, Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification
本文来源：转化医学网
本文仅供医学药学专业人士阅读
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