2021年中国肿瘤学大会（CCO）妇科肿瘤分会场于2021年4月16日-17日线上召开。在宫颈癌诊疗规范专场会议上， 来自复旦大学附属肿瘤医院的杨文涛教授为我们带来了《宫颈恶性肿瘤病理新进展》的专题报告。
一、病理形态到发病机制及预后的重心转移——以HPV相关性分类
2014年WHO指南根据形态学对宫颈鳞癌进行分类，而新版指南更注重发病机制及预后，将宫颈鳞癌分为HPV相关性、HPV非相关性、非特指类型*。更新要点如下：
* 当病理科实验室没有条件进行HPV相关性检测，可使用非特指类型这一诊断。
宫颈鳞癌中绝大部分都是HPV相关性，其癌前病变为鳞状上皮内病变（SIL）；HPV非相关性鳞状细胞癌较少见，其癌前病变尚未确认。
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虽然目前HPV相关性和HPV非相关性宫颈鳞状细胞癌的治疗尚无差别，但HPV非相关性鳞状细胞癌的预后较差，多数患者诊断时分期较晚，淋巴结转移率高。
与上述宫颈鳞癌总分类变化相似，新版指南将宫颈腺癌分为HPV相关性及HPV非相关性。更新要点如下：
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浸润性腺癌占宫颈恶性肿瘤的25%，发病率还在上升。
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大部分宫颈腺癌为HPV相关性，其中最常见的HPV亚型为18型，16型和45型。
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HPV相关性腺癌患者更年轻，肿瘤相对小，分期早，淋巴血管侵犯（LVI)（+）、淋巴结转移更少见，对传统辅助治疗方案的反应更好，患者DFS、PFS和OS更佳[1]。
二、宫颈HPV相关性腺癌silva pattern浸润方式
近年来，病理学家们逐步推进HPV相关性宫颈腺癌silva pattern浸润方式分类法，以指导临床预后。silva pattern分类方法如下：
从Pattern A至Pattern C，宫颈腺癌患者预后逐渐变差，各浸润方式的临床特点如下[2]：
三、预后差的HPV非相关性宫颈腺癌——胃型腺癌亚型
宫颈胃型黏液性病变分为良性病变、癌前病变及恶性肿瘤，其中恶性肿瘤包括胃型腺癌和微偏腺癌。
胃型腺癌作为HPV非相关宫颈腺癌中的一种亚型预后很差：与HPV相关宫颈腺癌相比，胃型腺癌晚期患者所占比例高，发生转移的比例高，总体生存情况差。此外，宫颈胃型腺癌伴卵巢环状小管性索瘤（卵巢正常大，双侧多灶），常常提示Peutz Jeghers综合征。
该病例中，宫颈病变镜下表现为形状不规则粘液腺体浸润性生长，肿瘤性腺体由黏液细胞组成，胞浆丰富，呈泡沫状，细胞边界清楚。左图形态温和，接近于微偏腺癌，右图形态异型，呈明显的浸润性腺癌，病理诊断为HPV非相关宫颈腺癌胃型腺癌亚型。患者双侧附件切除后，送检双侧卵巢大体正常，但镜下出现肿瘤病灶：
卵巢中可见大小不等的圆形巢状病灶，病灶由环绕透明基底膜样物质的简单/复杂小管组成。肿瘤细胞呈高柱状，胞质苍白，胞核圆形且位于基底。病理诊断为卵巢环状小管性索瘤。综合上述表现，提示Peutz Jeghers综合征可能。反问临床病史，患者自述自小因多部位斑点就医，几年前肠镜下多枚肠息肉摘除术，进一步佐证Peutz Jeghers综合征诊断。
Peutz Jeghers综合征是一种常染色体显性遗传病，大部分患者存在STK11基因的胚系突变，临床上以胃肠（尤其是小肠）错构瘤性息肉和黏膜皮肤黑色素沉着为主要病变特点。一般来说，Peutz Jeghers综合征预后较好，但一旦发生宫颈胃型腺癌则预后差。
由此可知，妇科肿瘤可能是某些遗传综合征的首发肿瘤，常见病例除宫颈胃型腺癌/卵巢环状小管性索瘤与Peutz Jeghers综合征外，还有宫颈胚胎性横纹肌肉瘤/卵巢性索间质肿瘤与DICER1综合征，了解这些肿瘤的临床病理特点和免疫组化特征有助于尽早筛选出这些患者。
新版指南简化了宫颈神经内分泌肿瘤分类。WHO专家组希望通过神经内分泌肿瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC）两个术语对各部位的神经内分泌肿瘤进行涵盖。NET形态学温和，NEC异型性明显，包括了大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。此外还有混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。
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妇科神经内分泌肿瘤在妇科肿瘤中的占比≤2%，其中发生于宫颈占54%，发生在宫体占24%，发生在卵巢/输卵管占16%，发生在阴道占5%，发生在外阴占1%。
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宫颈是分化差的NEC最常见的发生部位，宫颈NEC高度侵袭性，易发生淋巴道和血道播散，就诊时常已有淋巴结及远处转移，死亡率高。
宫颈癌预测预后主要标记物包括了KRAS、HER2及PD-L1：
对于临床关心的PD-L1检测，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准应用22C3 pharmDx （Agilent）试剂盒及配套的Autostainor Link 46（Agilent）全自动染色机进行PD-L1的免疫组化检测，作为抗PD-L1药物帕博利珠单抗使用的伴随诊断[3]。其染色评分采用联合阳性分数评分体系（CPS），阳性阈值为≥1[3]。而可惜的是，上述试剂盒及药物在我国尚未获批。
已知的妇科NTRK1重排肿瘤均发生在宫颈，该类肿瘤虽然少见，但有对应的靶向药物，如拉罗替尼、恩曲替尼等[4]。其检测方法包括：
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NTRK1和NTRK2敏感性好，NTRK3敏感性略差；特异性佳（排除平滑肌分化和神经分化）。
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有商品化探针，操作便捷，仅需少量肿瘤样本。价格高于免疫组化。
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以上即为杨文涛教授为我们带来的《宫颈恶性肿瘤病理新进展》专题报告的六大要点。
参考文献：
1. lnt J Gynecol Pathol.2021；40（6）：533-5.
2. lnt I Gynecol Pathol.2021；40（Suppl 1）：S48-S65.
3. lnt J Gynecol Pathol.2021；40（1）：1-4.
4. Cell 2019；177（1）：8. Ann Oncol 2019；30（Suppl）.viii23-30.
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