正大天晴盐酸安罗替尼作为我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。目前已被获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、转移性甲状腺髓样癌等的治疗。多项临床研究表明，安罗替尼对食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等瘤种亦有良好疗效。
安罗替尼同样在妇科肿瘤领域进行积极探索，近日，由福建省肿瘤医院徐沁教授、孙阳教授、陈传本教授及北京大学第三医院王俊杰教授牵头的一项安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发性晚期宫颈癌的临床研究成果荣登国际权威期刊Journal of Clinical Oncology（2021年影响因子：44.544），该研究中安罗替尼联合信迪利单抗治疗展现出良好抗肿瘤活性，结果值得肯定。这是继此研究基于二代测序（NGS）生物标志物的二次分析数据中稿2022年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会口头汇报后，安罗替尼在妇瘤领域的又一次实力绽放。本文将对研究成果进行详细解读。
第一作者：徐沁、王俊杰、孙阳；通讯作者：陈传本（福建省肿瘤医院）
宫颈癌的发病率和癌症相关死亡率居全球第4位，是中国女性第二大常见恶性肿瘤[1,2]。复发性或转移性宫颈癌患者尽管接受了最佳可用治疗方案，但疗效仍表现不佳，5年生存率为17%。目前，铂类药物化疗联合抗血管生成治疗是复发性或转移性宫颈癌的标准一线治疗。然而，在铂类药物化疗耐药的情况下，二线及以上治疗晚期宫颈癌患者无标准治疗方案，且预后不佳[3-5]。
KEYNOTE-028和KEYNOTE-158确定了免疫检查点抑制剂单药治疗化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌的疗效性和安全性[6-8]。但只有一小部分PD-L1阳性患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[9-10]。在GOG 240试验中，抗血管生成药物联合化疗方案显著改善了一线治疗晚期宫颈癌患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），表明抗血管生成治疗可为晚期宫颈癌患者提供临床获益[11-12]。此外，抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂联合治疗在多种癌症类型中表现出协同抗肿瘤作用[13]。
安罗替尼是VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit的多靶点抑制剂，对肿瘤血管生成和肿瘤生长具有广泛的抑制作用[14]。信迪利单抗是一种选择性抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。在本项II期试验中，研究者研究了PD-L1阳性复发性或转移性宫颈癌二线及以上使用安罗替尼联合信迪利单抗的疗效和安全性，并通过整合基因组分析、肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达情况探索可用于预测疗效的生物标记物 [15]。
匠心独具，首次前瞻性评估抗血管生成联合免疫治疗在PD-L1阳性晚期宫颈癌的有效性和安全性
入排标准：1.年龄18-75岁；2.组织学确认的复发性或转移性宫颈癌患者；3.ECOG评分0-1；4.PD-L1阳性[综合阳性评分（CPS）≥1]；5.既往至少接受一次系统性治疗或不可耐受化疗；6.有至少一个客观可测量的病灶（RECIST 1.1）。患者基线水平见表1。
试验设计：患者接受信迪利单抗200 mg静脉给药（第1天，每3周1次）。接受安罗替尼10 mg口服给药（每日1次，第1-14天，21天为一周期）。治疗持续至疾病进展（PD）、治疗不耐受或死亡、患者退出或开始新的抗肿瘤治疗。根据药物相关毒性和潜在临床获益，由研究者酌情调整安罗替尼剂量。不允许进行信迪利单抗剂量调整。因不可耐受不良事件（AE）导致一种药物延迟给药或停药的患者将继续接受另一种研究药物治疗。
研究终点：主要终点为ORR。次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS、疾病控制率（DCR）、安全性和生物标记物分析（见图1）。
生物标记物分析：通过免疫组织化学评估肿瘤PD-L1表达，并使用CPS进行测量，CPS定义为所有PD-L1染色细胞数量除以可计数的肿瘤细胞总数，乘以100。CPS≥1表示PD-L1阳性。基因组检测及TMB计算基于NGS。TMB截断值为7 Muts/Mb，代表数据库中前20%的宫颈癌标本，用于区分高肿瘤突变负荷和低肿瘤突变负荷。
安罗替尼联合信迪利单抗为PD-L1阳性晚期宫颈癌提供二线及以上治疗的新选择
2019年12月至2020年12月期间，共筛选入组42例患者，至数据截止时间（2021年6月13日），中位随访时间10.9个月（范围0.03-19.2）。中位治疗持续时间7.0个月（范围：0.03-17.7）。在ITT人群中，2例（4.8%）患者达到完全缓解（CR），21例（50%）达到部分缓解（PR）；确认的ORR为54.8%（95% CI 38.7%-70.2%）。中位至缓解时间为1.7个月 （95% CI 1.4-2.8个月）（见图2）。
14例（33.3%）患者为疾病稳定（SD），DCR为88.1%（95% CI 74.4%-96.0%）。在疗效可评价患者中，ORR为59%（95% CI 42.1%-74.4%），DCR为94.9%（95% CI 82.7%-99.4%）（见表2）。32例（82.1%）患者显示靶病灶大小较基线减小（图3）。
在数据截止时，21例（50.0%）患者发生疾病进展（PD）或死亡。中位PFS为9.4个月（95% CI 8.0-14.6），6个月PFS率为73.1%（95% CI 60.1%-88.9%）（图4）。10例患者（23.8%）发生OS事件，未达到中位OS（95% CI 12.3至未达到），12个月OS率为73.8%（95% CI 59.3%-91.7%）（图4）。在疗效可评价患者中，与非鳞状细胞癌患者相比，鳞状细胞癌患者的ORR显著更高（69.7% vs. 0%，P=0.003），中位PFS更长（11.1个月 vs. 5.8个月， P=0.01）（图5）。
36例（85.8%）患者发生至少1起治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是甲状腺功能减退（33.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（21.4%）和高血压（19.0%）。7例（16.7%）患者发生≥3级的TRAEs，包括3例（7.1%）瘘，其余仅发生1例（2.4%），未发生治疗相关死亡，瘘的总体发生率为14.3%（n=6）（表3）。
在疗效可评价患者中，达到CR或PR的患者的平均PD-L1 CPS评分显著高于SD或PD患者（P=0.006）（图6）。
高TMB（n=10，23.8%）和低TMB（n=28，66.7%）患者的ORR（90% vs. 50%，P=0.056）和PFS（HR 1.39，95% CI 0.38-5.06；P=0.585）无显著差异（图7）。
NGS结果显示宫颈癌队列中最常发生改变的基因是PIK3CA （13例，31.7%）、FAT1（9例，22.0%）、PRKDC（8例，19.5%）、KMT2D（7例，17.1%）和ATR（6例，14.6%）（图8）。PIK3CA改变的宫颈癌患者ORR为91.7%（11/12），野生型患者ORR为46.2%（12/26），具有显著差异（P=0.012）（图9）。PI3K-AKT信号通路相关改变的宫颈癌患者ORR为82.4%（14/17），野生型患者ORR为42.9%（9/21），具有显著差异（P=0.020）（图9）。55.9%（19/34）的鳞状细胞宫颈癌患者PI3K_AKT信号通路发生改变，而所有（7/7）非鳞状细胞癌患者的通路均未显示改变（图9）。此外，KMT2D突变患者的ORR为100%（7/7），而野生型KMT2D患者ORR为51.6%（16/31），具有显著差异（P=0.029）（图10）。
图9：PIK3CA、PI3K-AKT信号通路、鳞状与非鳞状细胞癌PI3K-AKT信号通路基因改变分析数据
与野生型患者相比，STK11或JAK2基因改变的中位PFS显著缩短（STK11：HR 0.09，95% CI 0.01-1.04；P=0.016；JAK2：HR 0.12，95% CI 0.02-0.70；P=0.005；STK11或JAK2：HR 0.08，95% CI 0.01-0.42；P<0.001）（图11）。
本研究是第一项前瞻性评估抗血管生成联合免疫治疗在PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的研究。安罗替尼联合信迪利单抗治疗二线及以上晚期宫颈癌患者，表现出良好的疗效和安全性。安罗替尼联合信迪利单抗的疗法将成为PD-L1阳性晚期宫颈癌患者二线及以上治疗的潜在新选择。而且，本研究通过全面的基因组分析，探究了宫颈癌基因突变与患者疗效的关系，为未来的晚期宫颈癌生物标记物探索及分子分层疗法提供了基础。本研究结果还需通过大型随机对照试验进行进一步验证。
盐酸安罗替尼（商品名：福可维）作为正大天晴自主研发的抗肿瘤1.1类新药，自问世以来屡获殊荣。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等中均有卓越表现，得到了国内外专家的一致认可。此项由我国学者引领的研究无疑为宫颈癌患者带来福音，未来也将在国际舞台上展现中国智慧。
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