Dostarlimab 单挑子宫内膜癌，TMB或将接力dMMR成为下一个疗效预测指标

2021年4月21和22日，基于GARNET研究，Dostarlimab在欧洲和美国相继获得批准，用于单药治疗既往含铂化疗方案治疗时或治疗后进展的成人错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期子宫内膜癌（EC），成为首个被批准用于治疗EC的PD-1药物。2021年8月17日，基于GARNET研究的进一步数据，FDA批准将Dostarlimab的适应症从EC扩大到所有实体瘤。在近期召开的ESMO大会上，研究人员发现，无论MMR或微卫星稳定性 (MSI) 状态如何，高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 子宫内膜癌患者对 dostarlimab-gxly (Jemperli) 单药治疗的疗效更佳。

本次大会进一步汇报了 GARNET 试验 (NCT02715284) 的进一步分析。

截止日期 2020 年 3 月 1 日，共有 129 名 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者和 161 名 MMRp/MSS 患者入组并接受 dostarlimab 治疗。这些人群分别包括队列 A1 和 A2 的安全人群。患者的中位年龄为 64 岁（30-86）。大多数具有 dMMR/MSI-H 状态；在组织学方面，队列 A1 中的大多数患者表现为子宫内膜样癌 1/2 级（67.6%），而队列 A2 中的大多数患者表现为浆液性病变（37.8%）。在队列 A1 和 A2 中，大多数患者至少接受过 1 线治疗（分别为 62.9% 和 46.2%）并接受过放射治疗（分别为 70.5% 和 60.9%）。

在患有 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌 (n = 105) 的患者中，82.9% (n = 87) 具有 TMB-H 状态，12.4% (n = 13) 具有 TMB-L 状态，4.8% (n = 5)具有无法确定的 TMB 状态。对于患有 MMRp/MSS 疾病的患者 (n = 156)，90.4% (n = 141) 为 TMB-L 状态，7.0% (n = 11) 为 TMB-H 状态，2.6% (n = 4) 为 TMB 状态无法确定。

dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者（n = 100）的中位突变数/兆碱基数为 20.17（范围，2.52-428.69），而 MMRp/MSS 患者的突变数中位数为 3.78（范围，0-83.22）（ n = 152）。

预先指定的中期分析的数据截止日期为 2020 年 3 月 1 日，其他数据显示 TMB 高状态和 dMMR/MSI-H 状态在患者人群中存在大量重叠，而 TMB-H 子宫内膜癌和 dMMR/MSI- H 型子宫内膜癌的反应率与 dostarlimab 相似，分别为 44.9% 和 44.8%（n = 47/105；95% CI，35.0%-54.8%）。

Dostarlimab 在 TMB-H  (n = 44/98) 患者中总缓解率 (ORR) 为 44.9% (95% CI, 34.8%-55.3%) ；

 在低肿瘤突变负荷 (TMB-L) 患者(n = 20/154) 中ORR为13.0% (95% CI, 8.1%-19.3%)；

在 TMB-H/dMMR/MSI-H状态 (n = 39/87) 的患者中和dMMR/MSI-H / TMB-L (n = 3/13) 中使用该药物的 ORR 分别为 44.8% (95% CI, 34.1%-55.9% ) vs 23.1% (95% CI, 5.0%-53.8%) ；

在具有 TMB-H /MMRp/微卫星稳定 (MSS) 的患者中， ORR 为 45.5%（95% CI，16.7%-76.6%），而在TMB-L/ MMRp/MSS 患者中（n = 17/141）ORR仅为 12.1%（95% CI， 7.2%-18.6%）；

值得注意的是，MMRp 和 TMB-H 子宫内膜癌患者的 ORR [经历] 与 TMB-H 和 dMMR/MSI-H [疾病] 患者的 ORR 相当。

Dostarlimab 是一种人源化 PD-1 单克隆抗体，可阻断与 PD-1 配体、PD-L1 和 PD-L2 的相互作用。2021 年 4 月，FDA 加速批准该药物作为单一疗法用于 dMMR 复发或晚期子宫内膜癌的成人患者，这些患者在含铂方案中或之后进展。同月，该药物在欧盟获得批准，可作为单一药物用于 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌患者，该患者在含铂方案中或之后进展。

TMB 先前已被研究作为抗 PD-1 治疗反应的预测因子，但子宫内膜癌的数据有限。因此，在分析中，研究人员试图通过 TMB 状态检查 dostarlimab 对 dMMR/MSI-H 或 MMRp/MSS 子宫内膜癌患者的抗肿瘤活性。而本结果也进一步验证TMB是由潜力的疗效预测指标。