文章来源：VIP说
宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，在全球妇科常见肿瘤中发病率排第四位，也是人类癌症中第七大常见肿瘤类型。根据国际癌症研究机构数据库显示，2018年约有569,000例新发宫颈癌病例和311,000例死亡病例。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术。放疗和化疗已经用于治疗晚期宫颈癌患者。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去五年中，复发性及晚期宫颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总生存时间（mOS）可以达到16.8月，但总体治疗效果仍不理想。因此，探索新疗法势在必行。
随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对HPV的免疫疗法效果并不理想。为此，人们进一步开展了临床研究，旨在评估ICI对宫颈癌的疗效。在KEYNOTE-158临床试验中，帕博利珠单抗在实体瘤（包括宫颈癌）中已经被证明有效，并得到了FDA的批准。
在2020年发表的一篇综述中，概述了宫颈癌组织中的肿瘤免疫微环境，介绍了宫颈癌中PD-1/PD-L1的表达情况，以及回顾了KEYNOTE-158试验和最新的CheckMate-358试验结果。并对宫颈癌未来的免疫联合治疗方式进行了探讨与展望。接下来就让我们开启宫颈癌的免疫治疗之旅吧。
众所周知，HPV的长期感染与宫颈癌的致病性密切相关。前期研究显示，在HPV感染的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中可以观察到PD-L1表达和IFN-γmRNA的上调。深入分析发现，IFN-γ是通过最初的HPV感染后所分泌的，随后IFN-γ诱导了PD-L1蛋白的表达。根据这一推论，几个研究小组探索了在宫颈癌中HPV的感染是否也影响了PD-L1蛋白的表达，结果发现，HPV阳性状态与PD-L1表达增加呈正相关性。
在宫颈癌的肿瘤免疫微环境中发现：PD-L1蛋白可以表达在肿瘤细胞、抗原呈递细胞和淋巴细胞（TILs）上，并且在肿瘤间质组织中还发现了PD-1阳性T细胞。据研究数据统计：46.9%-60.8%宫颈癌患者的肿瘤间质组织中存在PD-1阳性表达，34.4%-96%患者存在PD-L1阳性表达。这些结果似乎说明了PD-1/PD-L1抑制剂在HPV感染的宫颈癌中潜在的治疗效果。
那么对于非HPV感染引起的宫颈癌患者，情况又是如何呢？目前相关的基础研究不多。总体来讲，在非HPV感染的宫颈癌患者中，肿瘤微环境可能是处于一种非炎症性的状态。但是不可否认的是，肿瘤抗原在这种环境中也是存在的。通过免疫调控，增强抗肿瘤T细胞的激活（例如：联合治疗），消除和阻断免疫抑制细胞和免疫抑制分子，也可让PD-1/PD-L1抑制剂的治疗变得有效。
自2015年以来，已经对宫颈癌开展了相关临床研究。著名的KEYNOTE-158研究，对帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药在宫颈癌中的应用进行了探索。也是根据该项研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗应用于宫颈癌患者。另一个值得一提的研究是CheckMate-358，探索了纳武利尤单抗（Nivolumab）单药在宫颈癌患者中的应用。
接下来让我们回顾一下这两项有关宫颈癌的著名研究：
在Ib期的KEYNOTE-028研究中，纳入了24例复发/不可切除的晚期宫颈癌患者，给予帕博利珠单抗，10mg/kg，q2w治疗，客观缓解率（ORR）达到了17%，6个月无进展生存（PFS）率为13% ，6个月总生存(OS)率为66.7%。基于该项研究的结果，进一步开展了KEYNOTE-158 II期篮子研究，以探索帕博利珠单抗的抗肿瘤效果和安全性。研究纳入了98例先前经过系统治疗的晚期宫颈癌患者，其中97例分期为III-IV期。
82例（83.7%）患者的PD-L1蛋白检测呈阳性，85例（86.7%）患者先前接受过放射治疗。治疗方案为帕博利珠单抗，200mg，q3w，治疗最长达2年（或直至疾病进展或不可耐受的毒性），疾病稳定的患者随后发生进展后可再尝试用药1年。最终结果显示有12名患者发生了客观缓解， ORR达12.2%。
根据FIGO分期，该12名患者中有11名为IVB期，1名患者为IIIB期，并且PD-L1蛋白均为阳性表达。亚组分析显示，PD-L1阳性的患者ORR可以达到14.6%。在全人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.0-2.2月），中位OS达9.4月（95%CI，7.7-13.1月）；在PD-L1阳性人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.1-2.3月），中位OS为11月（95%CI，9.1-14.1月）。
CheckMate 358是一项I/II期的篮子研究，主要探索了纳武利尤单抗在病毒相关性癌症中的抗肿瘤活性和安全性。该研究共纳入了19例经过治疗的复发/转移性宫颈癌患者。其中18例患者的FIGO分期为III或IV期，17例患者先前接受过放射治疗。治疗方案为纳武利尤单抗，240mg，q2w，最长治疗时间为2年。
最终结果显示，5名患者出现客观缓解，ORR达26.3%。在整体人群中，中位PFS达5.1月（95%CI，1.9-9.1月），中位OS达21.9月（95%CI，15.1-NR）。亚组分析显示，在PD-L1阳性的人群中，ORR达20%，中位OS达19.9月（95%CI，1.3-NR）。
这两项研究证明，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对晚期/复发性宫颈癌具有一定的抗肿瘤效果。对于帕博利珠单抗而言，PD-L1的表达或可作为潜在的预测标志物。但是，对于纳武利尤单抗而言，PD-L1的阳性表达并没有起到预测疗效的作用，并且，仍需要进一步扩大样本量的研究进行疗效验证。目前，针对晚期宫颈癌的免疫检查点抑制剂的III期临床研究正在进行当中，期待后续结果的发布。
当前免疫治疗在宫颈癌中的研究大多应用的是单药疗法。一些正在进行中或是计划进行的宫颈癌免疫治疗开始尝试联合疗法，以期达到更高的反应率。具体来说，这些研究的联合方式主要采取的是已有的治疗手段（如：放疗或化疗）或是联合一些分子靶向药物。
1. 免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗+靶向
有关宫颈癌免疫检查点抑制剂开展的III期临床研究，旨在获得更高的响应率。这些研究纳入的研究对象往往是无法切除/复发的晚期宫颈癌患者。我们都知道，以铂为基础的化疗可以导致免疫源性细胞的死亡，释放肿瘤特异性抗原。另一方面，抗血管靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合已经被证明具有很好的协同作用。使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化和发生重塑，改善肿瘤微环境的缺氧状态并促进淋巴细胞浸润。联合免疫检查点抑制剂，可以进一步增强抗肿瘤效果。因此，目前开展的III期宫颈癌化疗联合ICI治疗的手段中也都加入了抗血管生成药物，以期达到更强的抗肿瘤效果，详见表3.
2. 免疫检查点抑制剂联合同步放化疗（CCRT）
近年来，免疫检查点抑制剂联合放疗引起了大量的关注。对于局晚期的宫颈癌患者，同步放化疗（CCRT）是标准的治疗模式。放射治疗可以引起细胞DNA双链的损伤，最终导致细胞的死亡。这种死亡现象会引起宿主的免疫系统和肿瘤微环境之间产生复杂的相互作用。通过放射疗法激活抗肿瘤免疫反应的现象被称为“远隔效应”。
这是一种罕见但有趣的临床现象，它主要是通过对一个部位的照射后引起非照射部位的肿瘤缩小。在临床前的研究中显示，这种情况往往是由杀伤性T细胞所介导的。活化的T细胞通过作用于原发性肿瘤部位以及远处的转移部位来诱导肿瘤细胞的死亡（详见图1）。然而，有研究发现在放疗和化疗后，PD-L1蛋白往往存在表达上调现象，从而导致了T细胞的耗竭和无反应，限制了免疫应答。联合抗PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止该情况的发生，从而实现协同抗肿瘤作用。
在肺癌领域，一些前瞻性临床研究对CCRT和ICI的组合进行了探索，显示出了不错的效果。在CCRT后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）进行维持治疗，可有效延长患者的PFS。其中治疗组的mPFS可达17.2个月，而对照组（安慰剂）的mPFS仅为5.6个月。基于此，在接受过CCRT的宫颈癌中也开展了相关研究。主要是三个II期的探索性研究。在这些研究中，免疫检查点抑制剂是作为维持治疗还是联合治疗也存在着不一致之处。期待后续这些研究结果的公布，或许会改变晚期宫颈癌患者的治疗现状。
众所周知，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也将会发挥更重要的作用。就目前的研究结果来看也为复发/转移的晚期患者带来了新的希望。但是，与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的III期临床试验却很少，仍然需要进一步的探索。临床前的研究已经显示抗血管抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合可以发挥出更强的抗肿瘤作用，具有很好的临床潜力。
另一方面，放射疗法具有通过远隔效应增强对免疫疗法全身反应的潜力，以及对局部肿瘤控制的能力。在宫颈癌中可以开展相关的前瞻性研究，以确定免疫疗法，化疗和放疗间的最佳组合。同样地，针对不同疗法筛选获益人群的生物标志物也将是未来一个重点研究方向。为了理解和解决这些问题，作者认为充分的了解肿瘤免疫微环境和免疫相关基因多态性将会给我们带来更多的启示。
参考文献
1. Masahiro Kagabu , Takayuki Nagasawa, Chie Sato, et al.Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer Using Checkpoint Inhibitors: FutureDirections[J],nt. J. Mol. Sci. 2020, 21(7), 2335; https://doi.org/10.3390/ijms21072335.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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