免疫、化疗、放疗多模式下局晚期/临界可切除胰腺癌进展-咚咚肿瘤科

临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低，最佳治疗策略一直存在争议。汇总2022ASCO与2022ESMO大会的两项研究进展，浅析未来多模式发展应用的可能方向。

——胰腺癌流行病学和治疗现状——

胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。

胰腺癌的治疗，目前还是以化疗为主：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案。但晚期胰腺癌患者化疗的反应率较低，不足10%，总体5年生存率仅5%~10%，即使在早期切除患者，一年内70%的患者都会进展为转移性胰腺癌，亟待更为有效治疗手段的出现。

手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。外科手术尽力实施根治性切除(R0)。外科切缘采用1mm原则判断R0/R1切除标准，即距离切缘1mm以上无肿瘤为R0切除，否则为R1切除。

为有效提升胰腺癌患者的5年生存率，完成健康中国2030发展规划纲要，如何有效实现胰腺癌的手术切除率，成为研究热点。主要途径包括：临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低，最佳治疗策略一直存在争议。通过2022ASCO与2022ESMO大会上公布的两项笔者关注的研究，浅析未来发展方向，以飨读者。

——2022 ASCO——

2022年ASCO年会于2022年6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。

# 免疫联合放化疗 临界可切除和局部进展期PDAC

SBRT联合rucosopasem（GC4711）治疗局部晚期或临界可切除非转移性胰腺癌

背景

GC4419是一种高选择性、强效小分子歧化酶模拟物，可以模拟人类超氧化物歧化酶的活性，将超氧化物自由基分解为过氧化氢。由于超氧化物对正常细胞的损伤比癌细胞更大，而过氧化氢对癌细胞的毒性比正常细胞更大，歧化酶模拟物能够改变这一平衡，将超氧化物转化为过氧化氢，从而实现正常细胞和癌细胞对放射治疗的差异化效应。
GC4419需要在放射治疗前输注体内，可保护正常细胞并使癌细胞对放射治疗敏感。由于癌细胞比正常细胞更容易受到过氧化氢水平升高的影响，因此，利用歧化酶模拟物将多余的超氧化物转化为过氧化氢，有潜力提高放射治疗的抗癌效果。在多项临床前研究中已观察到，将歧化酶模拟物与高剂量放射治疗联合使用可提高抗癌疗效，这些证据支持了歧化酶模拟物联合放射疗法治疗实体瘤的生物学机制。

方法

这项1/2期临床试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，在42例确诊为LAPC的患者中开展，评估了SBRT与歧化酶模拟物GC4419方案、SBRT与安慰剂方案的安全性和有效性。研究中，患者随机（1:1）分别，在SBRT前一小时静脉输注GC4419或安慰剂。

结果

GC4419治疗组的中位总生存期（OS）是安慰剂组的近2倍（中位OS：20.1个月 vs 10.9个月；HR=0.4）。
GC4419治疗组有29%患者病灶减少30%或更高的治疗缓解（部分缓解），而安慰剂组为11%（HR=0.4）。
在局部肿瘤控制（HR=0.3）、发生转移时间（13.9个月 vs 7.0个月）、无进展生存期（PFS；HR=0.4）方面也观察到阳性结果。
GC4419的耐受性良好，GC4419治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。

汉化整理版

——2022 ESMO——

2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

# 免疫联合放化疗 临界可切除和局部进展期PDAC

抗PD-1单抗加化疗后同步低分割放射治疗临界可切除和局部进展期胰腺癌患者：一项II期临床试验

背景

胰腺癌是一种对放化疗敏感性差、切除率低的致死性恶性肿瘤。
该研究旨在观察白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨化疗+抗PD-1单抗联合同步放疗治疗潜在可切除的胰腺癌的疗效及不良反应。

方法

LAPC或BRPC患者在第1天和第8天分别给予吉西他滨1000mg/m2和白蛋白紫杉醇125mg/m2，第1天给予替雷利珠单抗200mg Q3W。
两个周期治疗以后，同时进行SIB的低分割放射治疗（高剂量场：50 Gy/10次，剩余部分：30 Gy/10次）。4个疗程后再次评估手术可能性。
主要研究结果时ORR和R0切除率。次要终点包括安全性、mOS、mPFS，ctDNA。

试验研究流程

治疗时间线

结果

从2020年5月到2021 10月，25名患者入选，中位年龄62岁。ORR为60%，DCR为100%。10例患者接受了切除，其中2例获得PCR，1例获得MPR。R0切除率为90%。
12个月OS率为79.4%，6个月PFS率为82.8%。
未观察到5级不良事件。2例（8%）均观察到3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少。
非血液毒副作用包括黄疸（16%）、ALT/AST水平升高（20%）、呕吐（16%）、皮疹（12%）。

结论

抗PD-1抑制剂加AG化疗，同时低分割放射治疗作为BRPC和LAPC患者的诱导治疗，具有显著的疗效和较好的安全性。

——指南丨临界可切除胰腺癌治疗——

两项研究各有不同，第一项研究是化疗诱导后进行放疗。第二项研究是化疗联合免疫后序贯低分割放疗，样本量都较小，且存在人种差异，不存在可比性。但也可以看到，布局胰腺癌，特别是临界可切除或局部进展期胰腺癌的试验探索逐步增多起来。近1个月的时间，一直查阅有关此方面的文献资料，只能说缺乏大样本对照研究的结果，导致目前放化疗和免疫的探索应用，都是各抒己见。最后，我们还是聚焦目前的临床指南推荐。

对于临界可切除的胰腺癌新辅助化疗、放化疗可能提高R0 切除率，并可改善患者生存，但缺乏高级别的循证医学依据，且方案选择尚无标准，建议开展临床研究。

新辅助化疗一般推荐2-4周期，一项使用全程新辅助治疗(TNT)模式的回顾性研究显示，新辅助化疗维持超过6周期，是术后生存率改善的预测指标之一，建议新辅助化疗的具体周期可根据密切复查结果进行调整。通过新辅助治疗仍不能手术切除或不能耐受手术的患者，即采用晚期胰腺癌的一线化疗方案。