2023.V1版本NCCN临床指南更新—晚期胃癌靶向治疗篇

本月13日，2023年最新版本的NCCN《胃癌指南》(NCCN Guidelines for Gastric Cancer)获得了重大更新，这部分内容侧重于不可切除的局部进展期、复发性或转移性疾病的治疗。在过去几十年中，胃癌仍然是一个主要的全球健康问题。2022年，全球有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为全球第五大最常诊断的癌症，并成为癌症相关死亡的第三大原因。在中国，胃癌同样是癌症相关疾病的主要原因。本文将通过对2023.V1版本NCCN的最新解读带领大家全面且科学的了解晚期胃癌的靶向治疗的具体诊疗方案以及相关推荐。

晚期胃癌被定义为不可切除的局部晚期、复发或转移性疾病的全身治疗(不适合局部治疗)的胃部恶性肿瘤，全身治疗可缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状，提高生存率，提高生活质量。对于晚期疾病患者，首选使用 2 种细胞毒性药物的一线全身治疗方案，因为它们的毒性较低。在方案中使用 3 种细胞毒性药物应仅用于 PS 良好且易于获得频繁毒性评估的医学健康患者。

①新版修订点：奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂，删除“通常优于”。

②对于HER2过表达阳性腺癌患者，应在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗(首选联合氟嘧啶和铂类药物[顺铂为第1类药物，顺铂为第2类药物，奥沙利铂为2A类〕。fda批准的与曲妥珠单抗(一种生物仿制药)相似的生物医疗产品是合适的替代品。

③HER2 过表达阴性疾病的首选方案包括纳武利尤单抗联合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂治疗 PD-L1 表达水平为 ≥5 的肿瘤。纳武利尤单抗在某些情况下对CPS为<5（2B类）的肿瘤是有用的。

④HER2阴性乳腺癌的首选治疗方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。

⑤卡培他滨联合奥沙利铂也是晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。

⑥FOLFIRI可作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗选择。

⑦其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇联合顺铂或卡铂、多西他赛联合顺铂或氟嘧啶单药治疗(氟尿嘧啶或卡培他滨)多西他赛或紫杉醇。多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶。（2B类推荐）。

新版全身治疗原则第三条修正：HER2过表达阳性腺癌的一线化疗中应加入曲妥珠单抗。

研究确立了曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。

因此，对于HER2过表达阳性的腺癌患者，曲妥珠单抗应加入与氟嘧啶和铂类药物联合的一线化疗(由于毒性较低，首选奥沙利铂而非顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应在二线治疗中继续使用。

新版已经更新近期临床数据，具体见下。

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是由曲妥珠单抗和细胞毒性拓扑异构酶ⅰ抑制剂通过可裂解的四肽连接子连接而成的抗体-药物偶联物。ⅱ期destiny – gastor01试验评估了fame -trastuzumab deruxtecan-nxki治疗晚期或转移性胃或EGJ腺癌的疗效和安全性，该试验纳入了188例既往接受过至少2线治疗(包括曲妥珠单抗)后疾病进展的患者。以2∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受fam-trastuzumab deruxtecan-nxki或医师选择的化疗(紫杉醇或伊立替康)。fam-trastuzumab – deruxtecan-nxki组患者经证实的客观缓解率为40.5%，而化疗组为11%。OS (12.5 vs 8.4个月;P=0.0097)、中位PFS(5.6对3.5个月)和中位缓解持续时间(11.3对3.9个月)在fam-trastuzumab – deruxtecan-nxki组也高于化疗组。FDA已批准fam-trastuzumab derextecan-nxki用于HER2过表达阳性肿瘤患者的二线及以上治疗。因此，fam-trastuzumab derextecan-nxki可作为既往曲妥珠单抗方案治疗失败的HER2过表达腺癌患者的二线或后续治疗选择。

FOLFIRI +雷莫西尤单抗是雷莫西尤单抗+紫杉醇的安全、无神经毒性替代方案。雷莫西尤单抗联合伊立替康也是晚期胃癌患者二线或后续治疗的一种选择。但目前不建议在一线化疗的基础上加用雷莫西尤单抗。

纳武利尤单抗是2021年4月获得FDA批准的单克隆PD-1抗体，与氟嘧啶和铂类化疗联用，用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。纳武利尤单抗联合氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗是PD-L1表达水平CPS≥5(1类)的HER2阴性胃肿瘤患者的首选一线治疗方案，并且在某些情况下对PD-L1表达水平CPS≤5 (2B类)的肿瘤也有用。

帕博利珠单抗是一种PD-1抗体，于2017年获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在之前的治疗后发生进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。 

2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗转移性TMB-H实体瘤患者(根据FDA批准的检测结果确定)，帕博利珠单抗可能用于MSI-H/dMMR或tmbh胃食管肿瘤的二线或后续治疗。 

Dostarlimab-gxly是一种抗PD-1抗体，于2021年8月获得FDA批准，用于治疗在既往治疗期间或之后发生进展、无令人满意的替代治疗方案，并且既往未接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的dMMR复发性或晚期实体瘤患者。这项批准是基于非随机1期多队列GARNET试验的数据，GARNET试验在209例既往未接受过PD-1、PDL-1或CTLA4抑制剂治疗的dMMR实体瘤患者中评估了dostarlimab-gxly的安全性和抗肿瘤活性。大多数患者患子宫内膜癌或胃肠道癌。ORR为42%，完全缓解率为9%，部分缓解率为33%，中位缓解持续时间为35个月。基于这些数据，dostarlimab-gxly可能用于治疗MSI-H/dMMR胃癌患者。

新版修订点：二线及其他治疗在某些情况下添加了以下选项-达拉非尼和拉曲替尼治疗BRAF V600E突变肿瘤。Selpercatinib治疗RET基因融合阳性肿瘤。

2018年，FDA加速批准了TRK抑制剂larotrectinib用于治疗成人和儿童(12岁及以上)实体瘤患者，这些患者有NTRK基因融合，无已知的获得性耐药突变，转移性或手术切除可能导致严重发病率，没有令人满意的替代治疗方法或治疗后癌症进展。这是美国FDA有史以来第二次基于3项多中心单组临床试验的数据批准用于癌症患者的治疗。

2019年，FDA批准了第二种TRK抑制剂恩曲替尼(entrectinib)，用于与larotrectinib相同的适应证，以及ros1阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。 

数据表明，恩曲替尼和拉曲替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤患者中可诱导持久且有临床意义的缓解，且安全性可控。因此，恩曲替尼和拉曲替尼可作为NTRK基因融合阳性胃肿瘤患者的二线或后续治疗选择。