胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。
知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。
该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下：
纳入标准：
1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌；
2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益；
3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。
排除标准：
1）单臂设计的试验；
2）未招募亚洲或西方患者；
3）缺乏亚组分析；
4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。
检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。
图1 纳入研究一览
1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异
分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。
2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益
在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。
图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。
在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。
3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多
有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。
4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异
有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。
5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异
11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。
本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。
关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。
从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral tumors）为主。对于Lauren分类，亚洲人的肠型比例更高。在分子亚型方面，癌症基因组图谱（TCGA）提出了4种胃癌亚型（EBV阳性、基因组稳定、微卫星不稳定MSI和染色体不稳定）的分布比例在东方和西方相似（韩国比较特殊，其胃癌的MSI或EBV阳性率明显更高）。遗传多态性和表观基因组特性也有区域性。所有这些因素都可能导致亚洲和西方人群对免疫治疗敏感性的差异。另外，根据CheckMate-649和KEYNOTE-062的结果，对免疫治疗的反应不能仅仅用PD-L1或TMB等传统指征来判断，因为在CheckMate-649和KEYNOTE-062研究中大量的PD-L1阴性或TMB低的肿瘤患者产生了异常的持久缓解。鉴于初治患者和重度经治患者的免疫能力不同，研究者推测初治患者体内存在某些利于一线免疫治疗的某种免疫环境，并且这种尚未明确的特殊免疫环境在亚洲患者人群中更为常见。这种可能的种族特异性特征可以与PD-L1和TMB等传统指征共同用以预测预后。而预测免疫治疗反应的新标志物的发展必须考虑到西方患者不具有的独特的免疫基因组学特征。由于免疫检查点抑制剂在多种晚期癌症的治疗中发挥着越来越关键的作用，地理区域与治疗反应之间的相关性值得进一步研究。
根据该项荟萃分析，无论何种治疗方式，亚洲的不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的OS都比西方患者长，这与以往的研究结果高度一致。一个可能的解释是，亚洲的晚期/转移性胃癌/胃食管腺癌患者在疾病进展后一般会接受更多的细胞毒药物治疗和姑息治疗（RAINBOW和AVAGAST试验证明了这一点）。此外，亚洲患者的基线身体状况比西方患者好，这可能预示着他们对后续治疗的耐受性和反应性更好。然而，上述假设还需要在前瞻性研究中进一步分析研究。
总之，尽管亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者拥有不同的临床和基因特征，但他们对系统治疗的反应相似，区域间差异有限。值得注意的是，亚洲患者对一线免疫治疗的反应性更强。此外，亚洲患者的OS，比西方患者高，PFS无显著差异。这些结果可能会影响到多国临床试验的设计。期待基于以上结果，未来的研究设计可以用更小的样本量给出更细致的结果，从而更好地促进临床诊疗进展，促使患者更多获益。
专家点评
这篇META分析探索了不同治疗药物和治疗线数在亚洲和西方胃癌患者生存数据的同与不同；结果显示对亚洲患者OS获益更多；尤其是免疫药物用于一线治疗，亚洲患者相比西方患者明显获益；从目前已公布数据的多个大III期临床研究也有类似现象：如CheckMate649和CheckMate649（中国人群），KEYNOTE-062，ORIENT16，我们可以看到在不同人种之间是有差异的，亚洲特别是中国人群在化疗联合免疫治疗模式下，获益更高；可能跟亚洲人群胃癌的原发部位和免疫微环境不同。同时看到抗HER2药物在亚洲和西方人群无差异，可能的原因有2点：
（1）纳入抗HER2治疗的研究中只有ToGA这一个取得阳性结果的亚组分析，而纳入的其他抗HER2治疗的临床研究无论是用在一线，或二线均是失败的；
（2）纳入的研究均以曲妥珠单抗为基石联合不同的药物，若将抗肿瘤活性更强的抗HER2 ADC药物纳入进来，可能在亚洲和西方人群会有差异。对于抗血管生成药物二线治疗，西方患者相比亚洲人群获益更多，可能与纳入研究的样本量在两个人群不均衡相关，如REGARD和RAINFALL，在西方人群的样本量显著高于亚洲人群。期待未来关于亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者不同的临床和基因特征有更加详尽的探索，促进临床专家制定可以为患者带来更多获益的治疗决策。
医学博士，主任医师，硕士生导师 中山医科大学全英班毕业，中山大学肿瘤医院研究生。2009年6月开始专注于消化道恶性肿瘤的药物治疗，对处理重症癌症患者有着深厚的造诣。主持过多项科研基金，作为通讯作者或第一作者发表SCI论文19篇，参与编写专著2本。 中国临床肿瘤学会胃癌专委会委员 中国医师协会中西医结合结直肠肿瘤专委会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗青委会委员 广东省医学会消化道肿瘤学青委会副主委 广东省抗癌协会靶向与个体化治疗青委会副主委 广东省抗癌协会大肠癌专委会委员
审批编号CN-103669；有效期：2023-10-9
本文仅供医学药学专业人士阅读
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