胃癌二线治疗的困境与突破：抗血管生成药能为我们带来什么？

我国是胃癌大国，2020年我国胃癌新发病例达48万，全球占比43.9%，发病和死亡率均居第三位^[1]。遗憾的是我国约36%胃癌患者确诊时已属晚期，而这部分患者5年生存率仅5.5%^[2]，亟待后线治疗药物及策略进展打破困局。基于 REGARD 研究^[3]和 RAINBOW 研究^[4]，2014年雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。随后，RAINBOW-Asia 研究^[5]证实了该方案在亚洲人群中的有效性和安全性。在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验，RAINBOW-Asia 研究结果得以公布，为临床实践提供了有力的循证医学证据。“医学界”特邀北京大学肿瘤医院张小田教授、复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授解读胃癌二线治疗中，抗血管生成治疗的进展与应用。

我国胃癌发病情况，较全球很多地区都有其特殊性。张小田教授表示，基于我国庞大的人口基数，胃癌新发患者数量很大。这就决定了我国胃癌患者在临床上有较高的未被满足的需求。由于我国胃癌筛查普及程度欠佳，约80%胃癌患者确诊时已属中晚期或局部进展。这些患者肿瘤确诊分期晚、肿瘤负荷大，即便有机会接受根治性切除，术后转移进展概率依旧很高。因而临床上更多患者，存在明确的后线治疗需求。同时，胃癌的肿瘤异质性很强。这种肿瘤异质性体现在肿瘤原发病灶与转移灶之间，有不同的分子生物学特征。因此在后线治疗过程中，就可能出现原发灶与转移灶，甚至转移灶与转移灶对治疗的反应性不同。张小田教授表示，这在靶向和精准治疗时代是亟待攻克的难题。

在胃癌治疗方面张小田教授表示，长期以来，晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。而传统一线化疗药物目前的疗效已经达到平台期，存在着巨大的未被满足的需求，即便是改良剂型或是研发新型化疗药物，短期内很难有大的突破。因此，改善晚期胃癌患者的治疗现状，努力的方向应该围绕靶向和免疫治疗。而目前精准医疗、靶向治疗时代就是希望能够更加精准地识别特异性靶点，以提高疗效。在关于胃癌治疗的真实世界研究中，我们发现由于临床诊疗水平及其他相关因素限制，晚期胃癌患者所接受的一线、二线治疗方案与指南推荐存在明显差异，二线治疗有效性亟待提高。

美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年学术年会上，发表了一项全球III期临床研究，该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌（mGC）患者给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇（PTX），与安慰剂（PL）+PTX治疗方案的疗效进行比较分析（RAINBOW 研究）。研究共纳入665例患者，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组330例，PL+ PTX组335例。研究结果显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组中位总生存时间（mOS）为9.63个月，相较于PL+PTX治疗组的7.36个月，明显提高。而雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72% 和40%，也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间（PFS）分别为4.4个月和2.86个月，客观缓解率（ORR）分别为28% 和16% 。提示雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。

陈治宇教授表示，基于在REGARD研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时，《美国国家综合癌症网络NCCN 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。这无疑为晚期胃癌二线治疗提供了最有力的循证医学证据，为临床医生用药提供了权威指导。

而抗血管生成药物的抗肿瘤效果如何发挥，陈治宇教授详细介绍了抗血管生成药物的相关机制。他表示，肿瘤的生长必将伴随着异常的肿瘤新生血管，其又诱导生产免疫抑制的微环境，帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视，抗血管生成药物正是基于此发挥作用。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）作为一种人源IgG1单克隆抗体，通过特异性结合VEGFR-2，抑制VEGFR-2活化，从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，最终抑制肿瘤血管生成。与此同时， 其促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，真正起到“事半功倍”的作用。

在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验，RAINBOW-Asia 研究结果得以公布。该研究旨在回答亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群对抗血管生成药物联合化疗的反应性及安全性如何。研究共纳入440例来自东亚（中国、马来西亚、菲律宾和泰国）地区，一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。2:1随机给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX或PL+PTX治疗，共同主要终点是PFS和OS。研究显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组患者mPFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的mOS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗（Ramucirumab）的已知安全特征一致。

张小田教授表示，RAINBOW-Asia研究是一项填补国内胃癌二线抗血管生成靶向治疗空白的研究，此前的抗血管生成靶向治疗相关研究，均是全球性研究，并未单独纳入国内患者。RAINBOW-Asia研究和RAINBOW研究表现出一致的mPFS和mOS获益，同时安全性良好。RAINBOW-Asia研究取得阳性结果在亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群中具有重要意义。

基于RAMBOW-Asia研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批上市后，胃癌二线治疗所面对的人群，往往是接受PD-1单抗治疗进展的人群。但抗血管生成药物联合化疗的方式，无疑为胃癌二线治疗提供了新策略。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）能够使得更多晚期胃癌患者从中获益。

关于雷莫西尤单抗（Ramucirumab）未来在胃癌治疗领域的应用，张小田教授表示，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）已经成为目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物, 其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗。RAINBOW-Asia 桥接研究的成功为中国晚期胃癌的二线治疗增添了重要循证依据。未来一线PD-1单抗治疗进展的胃癌患者，将是接受抗血管二线治疗的主要人群，因而无论是目前的雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，或是联合免疫及靶向治疗，多种联合治疗方式都值得进一步探索其带来临床获益的可能。另外，目前抗血管成成药物虽在临床研究中表现出良好疗效及可靠的安全性，但是尚未发现一个特有的生物标记物以精准识别其治疗的获益人群，因而这也将是未来研究的重要方向。同时，探索抗血管生成药物从胃癌二线治疗向一线乃至新辅助治疗的演进，也是颇具临床应用价值的研究。如果能够在胃癌全程治疗中发挥良好作用，相信雷莫西尤单抗（Ramucirumab）可以使更多患者从中获益。

陈治宇教授也表示，关于胃癌二线治疗还有很多抗血管生成药物联合化疗的研究正在同步进行，例如 ID NUMBER:11-166 研究，NIEGA 研究，ENRICH 研究等等，希望将来有更多类似联合治疗模式的研究开展，好的研究成果都会令临床患者获益。另外，抗血管生成联合免疫也是近年来研究的热点，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合免疫治疗用于晚期胃癌就有数个相关研究正在开展或招募，希望在多个联合治疗领域均能取得突破。

[1]国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》;

[2]美国SEER数据库2011-2017统计数据https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html;

[3]Charles S Fuchs , Jiri Tomasek , Cho Jae Yong Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. 2014 Jan 4;383(9911):31-39.doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5. Epub 2013 Oct

[4]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6. Epub 2014 Sep 17.

[5]Rui-Hua Xu, et al. RAINBOW-Asia: A randomized, multicenter, double-blind, phase 3 study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine. 2021 ASCO GI. Abstract 199.