胃癌已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在人类与胃癌抗争的一百年间，胃癌的治疗手段与治疗药物经历了多次变革。这其中，以晚期胃癌的药物治疗最为棘手，其探索的历程也最为坎坷。上世纪60年代以前，晚期胃癌的治疗大多以支持治疗为主。直到1960年后经过逐步探索发现，晚期胃癌患者可以从单药化疗中获益。之后学者们发现双药联合化疗，患者获益明显高于单药化疗。自此，化疗成为晚期胃癌药物治疗的基础。
近年来，随着恶性肿瘤治疗进入靶向治疗，免疫治疗时代。相关药物也在晚期胃癌治疗中发挥着重要作用。在靶向治疗药物中，尤以在REGARD及RAINBOW研究中获得优异表现的雷莫西尤单抗（Ramucirumab）格外引人瞩目。医学界特邀浙江省肿瘤医院应杰儿教授，为我们解读胃癌靶向治疗中崭露头角的抗血管生成药物，如何开创晚期胃癌治疗新格局。
在人类与恶性肿瘤“较量”的一百多年中，胃癌的治疗历经数次变革。虽有赖于人类储存食物方式的发展与胃癌治疗手段的革新，百年间无数人因此免于罹患癌症。但胃癌仍是严重威胁人类健康的严重疾病。应杰儿教授表示，在全球胃癌诊疗发展进程中，中国扮演着重要的角色。我国无疑是胃癌大国，2020年我国胃癌新发病例达48万，全球占比43.9%，发病和死亡率均居第三位[1]。也就是说全球胃癌患者中一半在中国。
与此同时，胃癌的发病在我国也有其特点。相较于日本及韩国大量胃癌患者早期获得诊断，我国早期诊断胃癌患者，仅占全部胃癌新发患者的20%，存在明显差距。加之我国巨大的人口基数和胃癌新发患者，这也就意味着，我国临床上有大量的晚期胃癌治疗需求未被满足。
应杰儿教授介绍道，从上世纪60年代发现晚期胃癌患者可以从化疗中获益，几十年来，虽历经数次化疗药物迭代变迁，化疗一直作为晚期胃癌基石性的治疗方式延续至今，发挥了重要作用。但传统化疗药物很难令晚期胃癌患者的生存时间进一步提高，其治疗效果已达瓶颈。亟待全新治疗方式，改变目前晚期胃癌药物治疗的窘境。
近年来随着相关研究的开展与深入，免疫治疗和靶向治疗逐渐走上恶性肿瘤治疗的历史舞台。在晚期胃癌治疗领域，基于KEYNOTE-059等重要研究，免疫治疗逐渐成为晚期胃癌治疗的重要手段。PD-1单抗也已经成为晚期胃癌三线治疗的推荐药物。同时，化疗联合PD-1单抗的联合治疗模式，已经成为晚期胃癌一线治疗的标准方案。
在晚期胃癌治疗领域，近10年来靶向治疗逐步走入临床并发挥重要治疗作用。应杰儿教授表示，在晚期胃癌领域，最重要的靶点就是HER-2，在晚期胃癌患者中约15%表现为HER-2阳性。在这部分病人中，已有相关研究证实，双药化疗联合曲妥珠单抗，患者可以获得明显的生存延长。因而，在晚期胃癌中HER-2检测及抗HER-2治疗显得尤为重要。但由于HER-2阳性胃癌患者仅占全部胃癌患者的15%，因而在一定程度上限制了靶向治疗的效果。
而在2014年RAINBOW研究结果公布后，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）逐渐走入人们的视野。在美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年学术年会上，发表了一项全球III期临床研究。该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌（mGC）患者给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇（PTX），与安慰剂（PL）+PTX治疗方案的疗效进行比较分析（RAINBOW 研究）[2]。
研究共纳入665例患者，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组330例，PL+ PTX组335例。研究结果显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组中位总生存时间（mOS）为9.63个月，相较于PL+PTX治疗组的7.36个月，明显提高。而雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72%和40%，也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间（PFS）分别为4.4个月和2.86个月，客观缓解率（ORR）分别为28% 和16% ，提示雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。
基于在REGARD[3]研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时，《美国国家综合癌症网络（NCCN） 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。
应杰儿教授表示，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）是目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物, 其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗适应证。而基于在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验的RAINBOW-Asia研究[4]结果公布，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在亚洲人群特别是中国人群中的有效性及安全性进一步得到证实。RAINBOW-Asia研究取得阳性结果在亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群中具有重要意义。基于该项研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批在我国上市后，相信也能够为我国晚期胃癌患者带来获益，将改变晚期胃癌药物治疗的现状。
单药治疗还是联合策略——看晚期胃癌治疗如何排兵布阵
晚期胃癌治疗的排兵布阵，是非常重要也无法避开的话题。应杰儿教授表示，晚期胃癌患者治疗策略的合理安排主要应当包含两个方面。首先，通过合理安排用药策略与药物联合治疗方式，以期尽可能延长患者生存。第二，对于晚期胃癌患者的治疗，通过多个学科、多种手段的共同参与，改善患者生存质量，延长患者生存时间。
基于既往公布的多项晚期胃癌一线治疗相关临床研究，化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗，可以显著延长患者生存时间，已经成为晚期胃癌的标准一线治疗。这其中，对于HER-2阳性的胃癌患者而言，采用化疗联合靶向方案中加入免疫治疗能否使患者获益。我们期待更多临床研究和临床实践给我们答案。而HER-2阴性的晚期胃癌患者，仍推荐使用化疗联合靶向治疗方案。
对于晚期胃癌的二线治疗，应杰儿教授表示，虽然抗血管生成药物雷莫西尤单抗（Ramucirumab）目前在国内尚未获批上市。但基于目前已经进行的REGARD研究、RAINBOW研究及RAINBOW-Asia 研究，我们可以看到雷莫西尤单抗（Ramucirumab）单药或联合化疗均为晚期胃癌患者带来良好获益。未来，随着雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在国内获批上市，相信也有望成为晚期胃癌二线治疗的标准方案。
探索更多晚期胃癌治疗策略——抗血管生成药物前景广阔
我们可以看到，在目前公布的相关临床研究中，对于晚期胃癌药物治疗，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）已经展现出良好的疗效的安全性。对于未来晚期胃癌治疗想要进一步提升患者生存获益有哪些方向需要研究，以及雷莫西尤单抗（Ramucirumab）为代表的靶向治疗药物，有哪些探索的方向可以使其更好的发挥抗肿瘤效果。应杰儿教授表示，要想进一步延长晚期胃癌患者生存，未来在治疗方式上有两个方向值得探索。
首先，进一步加强多学科联合治疗的模式，在晚期胃癌治疗过程中，深入有效的多学科合作，有助于发挥学科优势，制定最为合理安全的治疗方案使患者获益。第二，目前我们看到靶向联合化疗在胃癌治疗中的重要作用，在未来，我们需要探索更多的联合应用组合。靶向联合免疫或者“双靶”药物联合，都值得我们进一步研究。
应杰儿教授表示，目前雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批应用于晚期胃癌二线治疗，希望将来随着研究进一步深入，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）可以在晚期胃癌的一线治疗，甚至是胃癌患者的术后辅助治疗，新辅助治疗中发挥作用。如何在胃癌全程治疗中“亮剑”将是雷莫西尤单抗（Ramucirumab）未来重要的研究方向。
最后，应杰儿教授强调，不论是探索更多的药物联合策略，还是探索药物适应证进一步前移，希望以雷莫西尤单抗（Ramucirumab）为代表的靶向治疗药物，能够在胃癌全程治疗中，尽可能多的为患者带来生存获益。不论是传统治疗方式化疗，还是近年来兴起并蓬勃发展的免疫、靶向治疗。只有在精准治疗，个性化治疗理念的引导下，合理安排治疗策略才能最终给患者带来最大获益。
[1].国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》;
[2].Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6. Epub 2014 Sep 17.
[3].Charles S Fuchs , Jiri Tomasek , Cho Jae Yong Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. 2014 Jan 4;383(9911):31-39.doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5. Epub 2013 Oct
[4].Rui-Hua Xu, et al. RAINBOW-Asia: A randomized, multicenter, double-blind, phase 3 study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine. 2021 ASCO GI. Abstract 199.
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