晚期胃癌治疗手段的迭代与探索，梁军教授带你一探究竟

人类与胃癌这种严重威胁人类健康的恶性肿瘤斗争的历史，已过百年。1920年以前，在全球大多数国家，胃癌导致的死亡人数均居当地恶性肿瘤死亡人数之首。直到1923年德国工程师卡尔·冯·林德发明了第一台冰箱，人类储存和保鲜食物的技术才得到改进。我们不再需要食用腐坏食物，通过由盐腌制或熏制方法保存食物的方式也逐渐减少，胃癌的患病率才开始下降。但近年来，随着生活水平提升，饮食习惯改变，幽门螺杆菌感染在我国人群中相当普遍，我国胃癌的发病率长期居于高位。同时，因为胃癌筛查在我国普及尚不理想。很多患者获诊时已属晚期，晚期胃癌患者在临床有较高的未被满足的治疗需求。医学界特邀北京大学国际医院梁军教授，就我国晚期胃癌治疗的发展与探索发表学术见解。

 

艰难徘徊——化疗、靶向、免疫谁才是晚期胃癌治疗的“救命稻草”

我国是胃癌大国，2020年我国胃癌新发病例达48万，全球占比43.9%，发病和死亡率均居第三位^[1]。遗憾的是我国约36%胃癌患者确诊时已属晚期，而这部分患者5年生存率仅5.5%^[2]。亟待后线治疗药物及策略进展打破困局。梁军教授表示，我国的晚期胃癌患者肿瘤分期晚，肿瘤负荷大，在临床上存在明确的后线治疗需求。

 

胃癌的药物治疗也经历了比较漫长的探索历程。上世纪60年代以前，晚期胃癌的治疗大多以支持治疗为主。到1960年后经过逐步探索发现，晚期胃癌患者可以从单药化疗中获益。之后，随着研究进一步深入，学者们发现双药联合化疗患者获益高于单药化疗。在2006年逐步出现三药联合化疗方案的临床应用，但这也给患者带来了严重的不良反应。梁军教授表示，长久以来，尽管化疗药物迭代更新，但晚期胃癌的一线治疗都是基于化疗为主的单药或联合方案。而传统化疗药物很难将患者的生存期提高至一年以上，这显然与目前临床胃癌患者迫切的治疗愿望以及长生存的追求有较大的距离。亟待全新治疗方式，改变目前晚期胃癌药物治疗的窘境。

 

2010年后，靶向治疗逐步在恶性肿瘤治疗领域发挥作用。在晚期胃癌领域，HER-2阳性患者中我们使用了曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案。这种靶向治疗联合化疗的方式，就比较显著的提升了患者的生存时间。但遗憾的是，HER-2阳性表达的胃癌患者数量，仅占到全部胃癌患者总数的15%左右，这就限制了靶向联合化疗在胃癌领域的运用。同时，我们看到胃癌与其他瘤种存在明显区别，就是胃癌的肿瘤异质性很强。这种肿瘤异质性体现在肿瘤原发病灶与转移灶之间，有不同的分子生物学特征。因此在后线治疗过程中，就可能出现原发灶与转移灶，甚至转移灶与转移灶对治疗的反应性不同。这也是靶向药物运用于胃癌治疗中亟待解决的问题。

 

从2017年开始，KEYNOTE-059、KEYNOTE-061等几个免疫治疗运用于晚期胃癌的重磅研究，诠释了其在胃癌治疗领域从三线治疗逐步向二线，一线治疗跃迁的重要历程。免疫治疗也逐步在胃癌诊疗领域发挥作用，这对于晚期胃癌药物治疗而言也是值得探索的方向。

 

转机突现——RAINBOW研究奠定胃癌二线治疗新策略

美国临床肿瘤学会（ASCO）2014年学术年会上，发表了一项全球III期临床研究，该研究旨在对转移性胃食管交界处和胃腺癌（mGC）患者给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇（PTX），与安慰剂（PL）+PTX治疗方案的疗效进行比较分析（RAINBOW 研究）。研究共纳入665例患者，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组330例，PL+ PTX组335例。研究结果显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组中位总生存时间（mOS）为9.63个月，相较于PL+PTX治疗组的7.36个月，明显提高。而雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组6个月和12个月生存率分别为72% 和40%，也明显高于PL+PTX治疗组的57%和30%。另外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX治疗组与PL+PTX治疗组无进展生存时间（PFS）分别为4.4个月和2.86个月，客观缓解率（ORR）分别为28% 和16% 。提示雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗，在晚期胃癌二线治疗中较单纯化疗患者获益明显。

梁军教授表示，基于在REGARD研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物优秀的表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗。同时，《美国国家综合癌症网络NCCN 2021胃癌诊疗指南》中将雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇作为一类推荐方案用于晚期胃癌的二线治疗。这无疑为晚期胃癌二线治疗提供了最有力的循证医学证据。在晚期胃癌二线治疗手段与药物匮乏的情况下，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在全球临床研究中，获得如此重磅的进展和突破，这为全球晚期胃癌患者都带来的福音。

 

仰望星空——联合策略疗效凸显，晚期胃癌治疗前景可期

在今年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，作为RAINBOW研究的桥接试验，RAINBOW-Asia 研究结果得以公布。该项研究是想要了解，亚洲胃癌人群特别是中国胃癌人群对抗血管生成药物联合化疗的反应性及安全性如何。研究显示：雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+PTX组患者mPFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的mOS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗（Ramucirumab）的已知安全特征一致。

 

梁军教授表示，基于REGARD研究和RAINBOW研究，我们看到雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在胃癌治疗中的优秀表现。而RAINBOW-Asia 研究结果的公布，才有可能真正意义上让雷莫西尤单抗（Ramucirumab）给中国晚期胃癌患者带来获益。雷莫西尤单抗（Ramucirumab）已经成为目前唯一批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物，其联合紫杉醇已在很多个国家获批胃癌二线治疗，我们非常期待在不久的将来，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在国内获批上市。

 

当问及梁军教授，未来雷莫西尤单抗（Ramucirumab）为代表的靶向治疗药物，有哪些研究和探索的方向可以使其为临床胃癌患者带来更多获益。梁军教授表示，目前的研究中，我们可以清晰地看到，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合化疗的作用。而在未来，我们需要更多的联合应用组合，靶向联合免疫或者“双靶”药物联合都值得我们进一步探索。同时我们看到，虽然抗血管生成药物在临床研究中表现出良好的疗效及安全性，但尚未发现一个特有的生物标记物以精准识别治疗的获益人群，这也将是未来研究的重要方向。

 

目前雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获批应用于晚期胃癌二线治疗，梁军教授表示，将来能否随着相关研究的深入，使其在晚期胃癌的一线治疗，甚至是胃癌患者的术后辅助治疗，新辅助治疗中发挥作用。如果能够跻身胃癌的全程治疗，这将是十分具有前景的尝试。基于雷莫西尤单抗（Ramucirumab）特异性抑制VEGFR-2活化，从而抑制肿瘤血管生成的机制，我们还期待雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在其他瘤种中发挥出优秀的疗效，为更多恶性肿瘤患者带来获益。

 

参考文献

[1].国家癌症中心《2020年全国最新癌症报告》;

[2].美国SEER数据库2011-2017统计数据https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html;