(一)维迪西妥单抗(RC48)
维迪西妥单抗(RC48)为荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物,商品名为爱地希。RC48的结构包括:
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(1) 抗体部分:Disitamab,Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比,Disitamab的EC50仅6.4pM,这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高,达标剂量有望降低,副作用可能更小。 -
(2) Linker:半胱氨酸偶联,均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker,具有旁观者效应,可更好地发挥旁杀伤作用。 - (3) Payload:微管蛋白抑制剂MMAE,可阻断微管蛋白聚合,与DM1相比,MMAE具有更高的膜通透性,理论上具有更强的毒性。
(二)Enhertu(DS-8201)
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(1) 抗体:曲妥珠单抗; -
(2) Linker:可剪切linker,具有旁观者效应; - (3) Payload:Dxd是第一三共自主研发的一款创新DNA拓扑异构酶抑制剂,活性是伊立替康(SN-38)的十倍。DNA拓扑异构酶抑制剂不易出现耐药性,且脱靶毒性较低,通过搭配高DAR的设计有望取代传统微管蛋白抑制剂,发展潜力较大。值得一提的是,DS-8201的DAR高达8,即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物(Dxd)。DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念,高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。
(三)ARX788
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(1) 抗体:曲妥珠单抗 -
(2) Linker:不可剪切连接子和非天然氨基酸技术,DAR等于2。非天然氨基酸技术为定点偶联技术,可大幅提升ADC药物的均一性,ARX788体内代谢产物仅有pAF-AS269,无游离毒素AS269。 - (3) Payload:AS269是Ambrx独家的细胞毒药物,为微管蛋白抑制剂。
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