晚期胃癌治疗方案少、患者“无药可用”？五大靶点带来全新“解决方案”！

文章来源：基因药物汇

作为消化道肿瘤的一种，胃癌也有着发生率高、死亡率高的特点，尤其高发于包括我国在内的各发展中国家。

从治疗的角度来说，目前获批用于治疗晚期胃癌的药物较少，但这并不意味着胃癌患者就不能从靶向治疗中获益。曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中有重要的意义，抗血管生成抑制剂的问世为许多无法接受手术的患者提供了治疗的可能，目前新兴的靶点Claudin 18.2更是有望为超过半数的胃癌患者带来生机；免疫治疗的加入，为胃癌开启了一个全新的治疗模式，创造了新的可能性。

基因药物汇为大家总结盘点了胃癌最新靶向治疗及免疫治疗研究进展，并精选临床试验项目，以供各位胃癌患者参考。

HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。

曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC药物）的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。

Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201）是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。

根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。

接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月；接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。

在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。

ARX788是一款新型抗体-药物偶联物（ADC），主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。

根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。

与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2表达、满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。

而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。

Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。

根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半！

在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。

目前，Zolbetuximab治疗晚期胃腺癌及胃食管交界处腺癌患者的Ⅲ期临床试验正在招募中，预计纳入40%的中国患者。对于国内晚期胃癌患者来说，这绝对是一个非常难得的、提升治疗效果的好机会。

CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。

使用CT041治疗12例转移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可评估，结果显示：

1例患者达到完全缓解，

2例患者达到部分缓解，

5例患者病情稳定，

2例患者病情进展。

整体来说，客观缓解率达到了33.3%。

在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。

FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。

2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。

根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%；而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

亚组分析同样支持这一结果。在FGFR2b表达水平更高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的10%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为14.1个月，1年无进展生存率57.0%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和26.4%。联合治疗组患者的中位总生存期尚未达到，而安慰剂组患者的中位总生存期为11.1个月。

在FGFR2b表达水平较高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的5%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为10.2个月，1年无进展生存率56.3%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和28.6%。

在响应率及持续时间方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的整体缓解率为47%，中位缓解持续12.2个月，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗的33%和7.1个月。

FDA在公告中称，超过10%的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者存在FGFR2b的过表达，Bemarituzumab方案将为这部分患者提供全新的解决方案。

VEGF/VEGFR的全称是血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体，顾名思义，是一类对于血管新生有重要作用的关键性蛋白质。癌细胞的生长以及增殖离不开新生血管供应的养分，向机体其它部位扩增也会依靠血液循环，因此通过抑制血管的生成，能够一定程度上对癌细胞产生杀伤效果。因此，这一类抑制剂也被称作抗血管生成抑制剂。

目前，抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗已经获批了胃癌的适应症，成为了化疗之外另一种应用比较普遍的胃癌治疗手段。在我国范围内雷莫芦单抗尚未获批，但由我国自主研发的抗血管生成药物阿帕替尼已经在国内上市，也有很多同类药物正在进行临床试验，如金妥昔单抗等。

事实上抗血管生成类药物最显著的优势并不在于单药治疗的效果，而在于其与各类免疫治疗药物联合应用时对于免疫药物疗效的提升。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的各类免疫治疗药物，在胃癌化疗疗效进入瓶颈、靶向治疗发展难以跟上患者需求的情况下，有着“拯救性”的意义。

同样是在2021 ASCO GI上，研究者公开了派姆单抗+乐伐替尼（Lenvatinib）治疗经治的多种实体瘤患者的疗效。其中，来自胃癌患者亚组的结果显示，派姆单抗+乐伐替尼治疗能够在后线或末线治疗中取得一定的疗效。

结果显示，胃癌亚组中共纳入了31例患者，至中位随访7.0个月时，有39%的患者仍在接受治疗。所有患者的整体缓解率为10%，疾病控制率为48%；中位无进展生存期2.5个月，中位总生存期5.9个月。

试验中纳入的患者均为已经接受过2线治疗的患者，从整体疗效来说，派姆单抗+乐伐替尼的疗效令人鼓舞。目前，该临床试验的胃癌队列招募患者数量已经扩展至100例，研究者希望能从更大样本的试验中观察到更加稳定的疗效。

除了乐伐替尼，目前派姆单抗与化疗等其它药物联合治疗胃癌的临床试验项目也在进行中。

我国是胃癌大国，2020年单年新确诊的患者数量接近48万，死亡患者数量超过37万，发病率远远超过许多西方国家。且我国癌症筛查普及程度尚有欠缺，很多患者确诊时已经发展到了晚期，无法接受手术治疗，整体缓解率以及生存期远远达不到医疗水平更加发达国家的水平。

更多的新药，对于晚期的胃癌患者来说就意味着更多的机会，有希望带来更长的生存期。不论是已经成为了热点的Claudin 18.2、PD-1/PD-L1，还是展现出了一些潜力的FGFR等，我们相信，随着研究的深入，未来一定会有更多的治疗性靶点得到重视，为胃癌患者的治疗打开一个全新的局面。