首个食管癌新证来袭！K药2年力斩5证！

2020 年 06 月 15 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，默沙东公司 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达^®，俗称「K 药」）一个新适应证的上市申请（受理号：JXSS1900044）已经转为「在审批」状态，意味着该适应证申请已完成技术评审，进入行政审批流程。

 

 

该受理号所对应的适应证为 K 药用于既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。

 

一旦获批，这将是 K 药在华获批的第五个适应证，居当前国内 8 个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获批适应证数量之首¹。

 

 

该适应证也将是 K 药在消化道肿瘤治疗领域获批的第一个适应证。目前 K 药在国内已获批二线治疗黑色素瘤，以及 2019 年在 8 个月内一口气「拿下」的三个一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证，包括联合化疗一线治疗转移性非鳞 NSCLC、联合化疗一线治疗转移性鳞状 NSCLC 以及单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性 NSCLC¹。

 

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全球首个

获批治疗食管癌的 PD-1

 

美国FDA于2019年7月31日批准K药用于一线治疗后出现进展的，PD-L1表达阳性 (CPS ≥ 10) 的局部晚期或转移性食管鳞癌，K药也因此成为全球首个获批治疗食管癌的PD-1免疫检查点抑制剂²。

 

该适应证的获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究 KEYNOTE-181的结果。该研究结果首次于2019年的ASCO-GI大会公布结果，并于2019年ASCO大会上公布了更新的总生存数据。

 

结果显示在PD-L1表达阳性（CPS 评分 ≥ 10）的患者中（n=222）：

 

• K药组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月；死亡风险降低33%（HR = 0.67，95%CI 0.52-0.89，p = 0.0029）。

 

• K药组患者在12个月时的总生存率为42%，是化疗组（20%）的两倍。

 

在食管鳞癌患者（n=401）中：

 

• K药组中位OS达到8.2个月， 化疗组的中位OS为7.1个月； 死亡风险降低了25%的（HR = 0.75，95%CI  0.61-0.80，p = 0.0035）。

 

• K药组患者在12个月时的总生存率为39%，而化疗组仅为25%。

 

K药治疗食管癌的适应证是其在美国获批的第21个适应证， 成为在美国获批适应证最多的 PD-1 单抗（截至发稿日，帕博利珠单抗在美国获批适应证已达23个）³。

 

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治疗中国食管癌患者

效果更好的 PD-1

 

KEYNOTE-181 中国亚组的研究结果由北京大学肿瘤医院副院长、消化内科主任沈琳教授在 2019 欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）年会上正式公布。

 

结果显示，在所有意向治疗（ITT）人群和食管鳞癌人群中， K 药治疗组的中位总生存（mOS）都达到 8.4 个月，化疗组的 mOS 为 5.6 个月，死亡风险都降低 45%； ITT 和食管鳞癌人群 12 个月的生存率分别为 36% 和 35.7%，分别是化疗组（ITT 组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍以上（看下图）。

 

帕博利珠单抗治疗中国食管癌（ITT 和食管鳞癌人群）带来显著 OS 获益

 

不难看出，相比 KEYNOTE-181 的全球研究人群的治疗数据，K 药治疗中国人群带来的 OS 获益更显著，死亡风险降低幅度是整体研究人群的3倍：中国人群 45%（HR, 0.55[0.36-0.82]， 95% CI），相比整体人群仅有的 15%（HR, 0.85[0.72-1.01], 95% CI p = 0.031）。 

 

帕博利珠单抗治疗全球人群和中国亚组人群的 OS 数据对比

 

该「偏向性」在食管鳞癌和 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）人群都有体现。

 

而且在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）的人群中，相比化疗方案，K 药治疗中国人群的中位 OS 达到 12.0 个月，降低死亡风险 66%，降低幅度是整体人群的2倍；在 12 个月时，超过一半的患者仍然存活，OS 率是化疗组的3倍多，堪比一线疗效。

 

帕博利珠单抗治疗中国 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）食管癌带来显著OS获益

 

沈琳教授指出，食管癌治疗能带来中位 OS 超过 12 个月，近乎于化疗一线治疗能带来的 OS，这是食管癌治疗的一个历史性的突破；而且更重要的是，免疫治疗的疗效不仅限于 PD-L1 表达阳性的患者，因为 ITT 人群在帕博利珠单抗治疗后死亡风险也能降低 45%。

 

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食管癌治疗

50年一遇的突破

 

我国食管癌的发病率和死亡率都居世界首位。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于 2018 年 9 月发布的《全球癌症报告》的统计数据显示，我国食管癌新发患者和死亡患者的人数占全球的55%左右。

 

我国食管癌五年生存率仅 15%-25%。究其原因，有若干因素。首先，食管癌早期症状隐匿，我国约 70% 的患者在确诊时已为局部晚期或晚期转移性食管癌，失去了根治性手术机会，而多依赖化疗和 / 或放疗方案进行治疗⁴。其次，系统治疗方案的疗效有限，在过去近50年未有重大突破，有效率低，复发率高。东西方食管癌差异假说对不同治疗的预后究竟有多大影响，之前还未有 III 期研究进行证实。对于食管癌的治疗困惑还有很多。

 

K 药所展示的对于中国食管癌患者的「偏好」恰是目前全球范围内首次有III期临床证实了东西方食管癌的流行病学差异与治疗预后相关。而本次K药的获批，无疑将拉开食管癌治疗的全新时代篇章。

 

「我觉得国内的食管癌病人若有机会都不应放弃这个机会，因为这是目前复发局部晚期或转移性食管癌患者唯一能够实现长期生存的机会。」

 

沈琳教授

 

 

参考文献：

1. 中国国家药品监督管理局（NMPA）官网 http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0135/

2.http://www.msd.com/newsroom/index.html

3.Shen L et al. 帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期 / 转移性食管腺癌或鳞状细胞癌: KEYNOTE-181 亚洲亚组分析. 2019 CSCO

4.2020 CSCO 食管癌诊疗指南