突破消化道肿瘤第一个瓶颈！免疫治疗强势入局晚期食管鳞癌治疗，谁会成为“三国演义”的领跑者？ | 奇点深度

医学的世界宽广无边，有时候也会让人觉得冷热不均，厚此薄彼。同样是癌症，肺癌的研究就是热到发烫，治疗最近几年更是日新月异，但一些凶险程度毫不逊色的癌症，进步却是步履维艰。

比如说，属于消化系统癌症之一的食管癌。大家都知道，但凡跟消化系统沾边的癌症，几乎都不是善茬。肝癌、胃癌就都是中国多发，生存率也很低的癌症。而作为消化道上的第一关，食管癌虽说名气小一点，但治疗起来也是相当棘手的。

尤其是晚期食管癌患者，目前的5年生存率在5%的水平停滞不前，长期生存的患者屈指可数。相比之下，同样致命的肺癌，在免疫治疗时代，晚期患者的5年生存率已经达到了16%左右，相比过去4%的5年生存率，提高了足足四倍。

5年生存率停滞不前，就反映出了晚期食管癌治疗进步的缓慢。这种狠毒又难以对付的敌人，当然就得让道高一丈的免疫治疗来降服，但首先要了解的是，这魔高一尺的食管癌，到底凶险在什么地方。

▌“不能吃”和“吃出来”

现在有不少癌症患者，会用短视频的方式，记录自己的抗癌历程来鼓励自己，警示他人。实话说，有点不愿去看晚期食管癌患者的记录，因为他们往往被癌症剥夺了进食的能力。

“咽喉要道”，在消化道中指的其实是食管才对

（图片来源：National Cancer Institute）

看上面这张图，应该就能明白食管里多了个肿瘤的影响有多可怕。民以食为天，晚期食管癌患者面对不能进食的痛苦，怎么谈得上有质量、有尊严地度过生命最后的时光呢？

但是有果必有因，食管癌本身，很大程度上也是一种吃出来的疾病，吃烫食、含亚硝酸盐多的腌制食物、以及霉菌过多的霉变食品，再加上抽烟喝酒，个个都算得上是病从口入了。

新中国食管癌防治工作的重点，就是从这些不良饮食习惯入手，在部分高发地区取得了初步的防治成功，比如著名的河南林县，食管癌的发病率就显著下降[1]。

防治+筛查，再配合对早期患者内镜治疗的进步，让中国食管癌的发病率和死亡率，近年来都有一定的下降[2]。不过到2012年，中国每年新发的食管癌接近30万例，死亡患者超过21万，仍然占到全世界的50%以上。

防治的成果还是整体向好的

（图片来源：Cancer Biology & Medicine）

防治癌症，最好是防和治一起进步，但防治+筛查主要针对的是早期食管癌患者，而晚期患者必须得在治上有进步，预后才能改善。目前即使算上早期患者，中国食管癌患者整体5年生存率也不足20%，这很大程度是被晚期患者的数据拉低的。

不过治疗要进步，还得考虑到食管癌有东西方迥异的特点，中国患者组织学类型以鳞癌为主，与欧美国家的腺癌为主差异很大，所以一些欧美国家使用的治疗方案，在中国不见得会合适。

目前，医生们主要又是用什么手段，挑战凶恶的食管癌呢？

▌进步缓慢，还是方兴未艾？

手术刀，可以说是人类对抗癌症最古老的武器，外科手术也是很多人眼中根治癌症的唯一希望。但食管所在的“咽喉要道”，实在是人体的要害之处，手术的风险绝对不能忽视。

即使是到了21世纪，在手术量大、手术经验丰富的医院，食管癌外科手术的围术期死亡率也仍然有5%左右[3]。而且与所有的癌症类似，至少一半的食管癌患者，在确诊时就已经不适合手术为主的多学科治疗了[4]。

手术没条件做，那大家第一时间肯定都会想到放化疗，但对于不能手术的局部晚期或转移性食管癌患者，放化疗的获益，就远远比不上配合手术时的效果了。

消化道癌症普遍都不吃放化疗这一套

（图片来源：Pixabay）

目前临床指南推荐的晚期患者化疗，基本上一线是以氟尿嘧啶+铂类药物为主，但不管是双药还是三药联合，疗效都比较局限，患者的生存期也就是8-10个月。

一线化疗效果不好，二线的单药化疗就更是可想而知了，不仅疗效数据不算好，客观缓解率（ORR）只有3-6%，而且很多药物使用的证据，都还是来自规模较小的II期试验。

至于靶向治疗，目前适用的群体很有限。一线治疗有靶向HER2的曲妥珠单抗，但只适用于大约20%的食管腺癌患者，二线治疗的抗血管生成药物雷莫芦单抗也限于腺癌。对中国占比例接近90%的鳞癌患者来说，这些疗法的价值就很难讲了。

癌症基因组图谱计划（TCGA）也显示，食管鳞癌和食管腺癌特性迥异，大多数常见的基因突变，都还暂时“不可成药”（Undrugable），靶向治疗进步慢也是无奈的事[5]。

食管腺癌可能会分出许多亚型，但食管鳞癌暂时还不能细分

（图片来源：Nature）

面对这样的困局，只能大喊一声“有心杀贼，无力回天”了。而攻克这座雄关的强手，正是打遍十八路癌症的免疫治疗。

2019年7月，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获得FDA的批准，用于接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1阳性（CPS≥10）的复发性、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

这次获批，标志着食管癌正式进入了免疫治疗时代。对于在痛苦中挣扎的中国食管癌患者来说，能有免疫治疗这个全新的选择，当然是再好不过。

而且免疫治疗这位当红炸子鸡不来则已，一来就是“三国演义”。在帕博利珠单抗获批之后，同是PD-1抑制剂的纳武利尤单抗（Nivolumab）和卡瑞利珠单抗（Camrelizumab），也相继宣布了食管癌二线治疗的临床III期试验成功。

这三强在试验中的表现，就很值得细品一番了。

▌三英战吕布

帕博利珠单抗是三强中适应证最多的一个，又最先获批食管癌适应证，那就从它获批的主要依据——临床III期试验KEYNOTE-181说起吧。

其实KEYNOTE-181试验，是一项入组患者情况复杂，终点也有好几项的试验，它同时考量了帕博利珠单抗对食管腺癌、胃食管连接部腺癌，以及获批适应症对应的PD-L1阳性（CPS≥10）、“治疗有限”的食管鳞癌患者的治疗价值。

复杂性还不止入组患者这一点。比如与帕博利珠单抗治疗组对比的对照组，单药化疗就可以从紫杉醇、多西他赛和伊立替康当中任选一种；又比如试验的主要终点总体生存期（OS），要依次在PD-L1阳性患者、鳞癌患者和患者整体中检验。

说着好绕，看图吧

（图片来源：2019 ASCO GI）

从试验数据来看，帕博利珠单抗的OS获益，主要体现在试验中的PD-L1阳性患者组，患者的OS从6.7个月提高到9.3个月，死亡风险相对下降了31%（HR 0.69）。

这三分之一患者的获益趋势很明显

（图片来源：2019 ASCO GI）

2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布的KEYNOTE-181试验中国患者数据显示，PD-L1阳性的中国食管鳞癌患者，OS从化疗的5.3个月提高到了12个月，死亡风险相对降低了66%，12个月生存率从16%提升到53%[6]！

换句话说，相比起KEYNOTE-181患者整体，帕博利珠单抗单药治疗中国食管癌患者的获益幅度更大，尤其是12个月生存率的显著提升，对过去的晚期食管癌治疗来说是几乎不可想象的。

用这项试验的中国牵头人，北京大学肿瘤医院沈琳教授的话说，“药物治疗能让食管癌患者的中位OS突破一年，都已经非常罕见了，更何况这还是一项二线治疗试验。帕博利珠单抗的这种获益，是食管癌治疗史上前所未见的提升”。

帕博利珠单抗的老对手纳武利尤单抗，最近凭借III期试验ATTRACTION-3的成功，不久前在日本获批用于食管鳞癌的治疗，但这项试验并未入组中国患者[7]。这种时候就只能通过东亚患者亚组，去间接推测中国患者获益了。

有些癌症上，中国患者也和亚洲其他地方差异明显

（图片来源：Pixabay）

三强中的卡瑞利珠单抗，则是最晚公布食管癌试验的数据。从疗效上看，卡瑞利珠单抗的成绩并不差，但试验中的不良事件相关数据却值得注意。

比化疗更安全，本来应该是免疫治疗的一大优势，但在卡瑞利珠单抗的ESCORT试验中，免疫治疗组的不良事件发生率却稍高于化疗组（94.3%对90%），尤其是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的发生率达到79.8%[8]。

这一数据与此前卡瑞利珠单抗早期试验的安全性相似，不过整体而言，免疫治疗组3级以上不良事件发生率仍明显低于化疗（19.3%对39.5%），发生的RCCEP也主要以1-2级为主。至于RCCEP的成因和影响，还需要后续研究来进一步明确。

总而言之，免疫治疗的三强争霸，让晚期食管癌患者终于在有效率低、副作用大的化疗之外，看到了新的希望，别忘了，免疫治疗的有效，可是一旦实现缓解，就能长久获益啊。

据了解，帕博利珠单抗食管癌的适应证在中国已经处于审评审批中，获批在即，中国食管癌的患者也将多一个治疗选择。而三强争霸的下一个战场——晚期食管癌的一线治疗如果能早日取得突破，就再好不过啦。