抢先FDA批准！食管癌首款一线“无化”方案落地欧洲

免疫治疗可谓是当下癌症治疗最有“流量”的治疗方式!从2018至今，从O药开疆扩土到国内原研，这种被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方式，经时间的沉淀与研究人员呕心沥血的“锤炼”，可谓是遍地开花!如今，更是突破重重关卡在各个癌种上都展现出了良好的疗效~

食管癌是一种具有地域特色的肿瘤，全球有一半以上的食管癌患者在中国(>90%为食管鳞癌ESCC)。不但如此，我国70%的食管癌患者确诊便是晚期!就在去年，中国药品监督管理局(NMPA)批准默沙东PD-1抑制剂可瑞达®新适应症!用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者。成为中国首个应用于一线晚期食管癌全人群治疗的PD-1抑制剂，填补了我国食管癌治疗空白!O药也奋起直追，2021年9月29日，FDA 正式受理纳武利尤单抗 (Opdivo) +伊匹木单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗适应症的申请。

令人惊喜的是，近日，欧盟委员会(EMA)抢先批准了 nivolumab(O药)和 ipilimumab(Y药)的双重免疫治疗组合用于一线治疗 PD-L1 表达为 1% 或更高的无法切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。

同天，欧盟委员会还批准了 nivolumab(O药)+化疗(氟嘧啶和铂)联合疗法用于治疗肿瘤细胞 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者的一线治疗!

批准都是基于一项名为 CheckMate-648 试验 (NCT03143153)研究数据，试验纳入了患有不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 且疾病可测量且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者。且不允许患者之前接受过针对晚期疾病的全身治疗。

共有 970 名患者以 1:1:1 的比例随机分配至：

(1)每 2 周240 mg的O药和每 4 周一次的化疗(n = 321);

(2)每 2 周 3 mg/kg 的O药和每 6 周 1 mg/kg 的Y药 (n = 325);

(3)每 4 周单独化疗一次 (n = 324)。接受化疗的患者在 4 周期的第 1 至 5 天给予 800 mg/m2 的氟尿嘧啶，并在第 1 天给予 80 mg/m2 的顺铂。

该试验的主要终点包括 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者的生存期(OS) 和中位无进展生存期(PFS)，次要终点包括全随机人群的 OS 和 PFS，以及两个人群的客观缓解率(ORR)。

1、Nivolumab/Ipilimumab 在欧洲获批用于一线 PD-L1+ 晚期 ESCC

在全随机人群中，在O+Y组的 322 名患者中，中位治疗持续时间(DoR)为 2.8 个月(范围，0.0-24.0);在全随机人群中，O+Y中位总生存期 (OS) 12.8 个月 (95% CI, 11.3-15.5)，而化疗 (n = 324) 为 10.7 个月 (95% CI, 9.4-11.9) ;HR，0.78;98.2% CI，0.62-0.98;P = 0.0110);中位无进展生存期 (PFS) 为 4.04 个月 (95% CI, 2.40-4.93)，而化疗组为 4.44 个月 (95% CI, 2.89-5.82) (HR, 1.02; 95% CI, 0.74-1.43;P =0 .8958);此外，双重免疫治疗组合的客观缓解率 (ORR) 为 35.4%(95% CI，28.0%-43.4%)，而化疗为 19.7%(95% CI，13.8%-26.8%)，同比增长了近两倍!

2、Nivolumab/Chemo 获得欧洲批准用于一线 PD-L1+ 晚期食管鳞状细胞癌

在全随机人群中，O药+化疗组 (n = 321) 的中位 OS 为 13.2 个月(95% CI, 11.1-15.7)，而单独化疗 (n = 324) 为 10.7 个月 (95% CI, 9.4-11.9) ;HR，0.74;95% CI，0.58-0.96;P = 0.0021);中位 PFS 分别为 5.8 个月(95% CI，5.6-7.0)和 5.6 个月(95% CI，4.3-5.9) (HR，0.81;95% CI，0.64-1.04;P =0 .03555)。O药+化疗组和单独化疗组的 12 个月 PFS 率分别为 24% 和 16%。O药+化疗组和化疗组 BICR 评估的ORR 分别为 47%(95% CI，42%-53%)和 27%(95% CI，22%-32%)。

此外，在 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者群体中，在化疗中加入O药的中位缓解持续时间 (DoR) 为 8.4 个月(95% CI，6.9-12.4)，在全随机人群中，O药+化疗组(n = 152)的中位 DoR vs 单独化疗(n = 87)为 8.2 个月(95% CI，6.9-9.7)vs 7.1 个月(95% CI，5.7-8.2)。

基于keynote-590研究，checkmate-649研究，ESCORT-1研究以及卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗的研究结果，K药联合化疗，O药联合化疗以及卡瑞利珠单抗联合化疗分别获批晚期食管癌一线治疗的II级推荐。

去年，中国药品监督管理局(NMPA)批准默沙东PD-1抑制剂可瑞达®新适应症!用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者。

2019年7月30日，FDA批准pembrolizumab(帕博利珠单抗，K药)用于接受过至少一线系统治疗的复发性局部晚期或转移性ESCC，其肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分[CPS])≥10的患者)。

2020年6月19日，NMPA分别批准了卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)和帕博利珠单抗用于食管癌二线治疗。

此外，食管癌一线再添竞争者：君实拓益的UPITER-06研究爆阳;安罗替尼联合化疗一线治疗食管鳞癌，DCR高达100%;百济替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，II期取得阳性，III期临床试验也在期待中!期待后续有更多喜讯，为患者带来更多福音!

欧洲批准O药辅助治疗高危肌肉浸润性尿路上皮癌

多年来，患有肌肉浸润性尿路上皮癌的患者一直生活在一个不幸的现实中，即尽管被诊断得足够早，可以切除癌症，但大约一半的人将面临疾病复发，为预防这种循环，早在 2021 年 8 月，FDA 批准 nivolumab 用于辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌患者。

今年 4 月 5 日，欧盟委员会批准O药用于辅助治疗患有肌肉浸润性尿路上皮癌且肿瘤细胞上 PD-L1 表达为 1% 或更高的成人患者，这些患者在根治性切除术后具有很高的复发风险。

经试验 CheckMate-274  3 期研究发现，免疫疗法可以使 PD-L1 表达为 1%或更高的患者疾病复发或死亡风险降低了 47%。研究组的中位无病生存期 (DFS) 尚未达到，而安慰剂组为 8.41 个月(HR，0.53;95% CI，0.38-0.75;P =0 .0005)。

实验纳入的患者皆在120 天内接受根治性手术的患者，接受或不接受基于顺铂的新辅助化疗。患者需要以 1:1 的比例随机接受 240 mg 的O药或安慰剂，每 2 周给药一次，持续长达 1 年或直至疾病复发或试验中止。

该试验的 2 个主要终点是意向治疗 (ITT) 人群和肿瘤细胞上 PD-L1 表达水平为 1% 或更高的患者子集的 DFS。次要终点包括两个人群的尿道外无复发生存期、总生存期和疾病特异性生存期。

在两个患者群体中，与安慰剂相比，O药的 DMFS 也更长。在 ITT 人群中，免疫治疗的中位 DMFS 为 40.5 个月(95% CI，22.4-不可估计 [NE])，而安慰剂组为 29.5 个月(95% CI，16.7-NE)。此外，研究组和对照组中分别有 82.5% 和 69.8% 的患者在 6 个月时无远处转移(HR，0.75;95% CI，0.59-0.94)。

在 PD-L1 表达水平为 1% 或更高的患者群体中，78.7% 的O药组患者在 6 个月时无远处转移，而安慰剂组为 65.7%(HR，0.61;95 % CI，0.42-0.90)。

关于安全性，发现纳武利尤单抗的耐受性普遍良好，其毒性特征与之前报道的实体瘤患者的毒性特征一致。