乳腺癌中「Her-2」经常见，这 6 个问题你都清楚么？

Her-2 基因即 C-erb-2 基因，定位于染色体 17q12-21.32 上，编码相对分子量为 185kD 的跨膜样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。由胞外区、跨膜区及胞内区组成。Her-2 的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，主要调控细胞增生、转化和凋亡。

当表皮生长因子与 Her-2 结合后，诱导膜外区的蛋白质构象发生改变，并与 Her-2 形成二聚体分子，激活其胞内区的酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，导致 Her-2 分子之间的酪氨酸彼此磷酸化。

该信号再通过细胞内级联放大系统，将信号传经细胞质到达细胞核，激活基因而促使细胞发生分裂，进而诱发肿瘤的形成。基于这一机制，通过外源性的 Her-2 抗体竞争性地与 Her-2 结合，阻断 Her-2 介导的肿瘤生成信号的产生，从而阻断肿瘤的发生发展。

Her-2 阳性的定义为标准免疫组织化学 3+，或 ISH 阳性。Her-2 阳性判断要由以下方法：

1. 患者免疫组化检测显示 Her-2 为 3+，可以直接判断为 HER-2 阳性；若免疫组化检测 HER-2 为 2+，应该再进行 ISH 检测阳性以明确。

2. 通过 ISH 检测：在合格实验室进行的 ISH 检测，按照 ASCO/CAP 标准，HER-2/CEP17 比值大于等于 2.0 或 Her-2 基因拷贝数大于等于 6，则可判断为 HER-2 阳性。

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3. 对于 HER-2/CEP17 比值大于等于 2.0，但平均 Her-2 拷贝数/细胞小于 4.0 的病例，是否应该视为 ISH 阳性目前尚存争议；建议对这部分病例在报告中加以备注，提示目前的争议，建议临床医师参考免疫组织化学检测结果，并与患者进行必要的沟通（注：比值小于 2 但 Her-2 基因拷贝数为 4～6 为结果不确定，病理专家宜增加计数细胞数量重新进行 ISH 检测，或结合免疫组织化学结果判断）。

若标准实验室免疫组织化学检测结果 Her-2 为 1+ 或 Her-2 为 0，则判断为 Her-2 阴性。

2010 年意大利一项回顾性研究入组分析了 255 例同时有原发病灶和肝转移灶的乳腺癌患者，结果显示 13.1% 患者的 Her-2 状态发生了改变，两者之间存在显著差异。

同年，加拿大和英国的一项前瞻性研究入组分析了 258 例转移性乳腺癌患者，结果显示 Her-2 在原发灶和转移灶间的差异率为 5%，在亚組分析中显示，原发病灶为三阴性的乳腺癌患者，复发转移后仍为三阴性。

Houssami 等对 26 项研究中的 2520 例乳腺癌患者进行原发灶和转移病灶的 Her-2 状态进行分析，两者的不一致率为 5.5%，并且 Her-2 由阴性转为阳性或者由阳性转为阴性的概率相似。

造成 Her-2 改变的原因主要是肿瘤自身的性质发生改变，如疾病进展过程中的克隆选择、肿瘤异质性等。因此在临床工作中，有时不能仅凭改良根治术术后的 Her2 阴性结果，就否定复发转移后抗 Her-2 的靶向治疗，需要进一步明确复发或转移病灶的 Her-2 状态，这对下一步合理有效的抗肿瘤治疗，至关重要。

如果患者病情发展不符合 HER-2 阴性患者特点，临床认为有可能 Her-2 阳性，为了争取治疗机会，建议重新检测 Her-2，可以用原发肿瘤标本。对于复发转移转移的患者建议复发病灶再活检，方法可以用免疫组织化学或 ISH。

参考资料：

1.《乳腺癌内科综合治疗策略与临床实践》

2.《2017版乳腺癌诊治指南与规范》