乳腺癌基因检测有用吗？有！六大靶点开启乳癌精准治疗

合成致死理论将PARP抑制剂和HR（同源重组修复）联系到了一起，形成了存在HR通路基因功能丧失性突变，可使用PARP抑制剂加成致死的临床应用。经典药物奥拉帕利已经拿下了卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种的适用症。在乳癌方面，2018年，基于OlympiAD III期试验数据。FDA批准奥拉帕利用于治疗携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）、HER2-的转移性乳腺癌患者。试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的无进展生存期2.8个月（中位7.0个月vs 4.2个月），将疾病进展或死亡风险降低了42％。

图1.奥拉帕利组与化疗组的PFS对比

时隔两年，在今年的2020ASCO大会上，奥拉帕利扩展试验TBCRC 048研究在ASCO2020年会上公布结果。TBCRC 048研究纳入了gBRCA1/2之外的HR通路其他相关基因突变的经治乳癌患者，结果发现，对于胚系PALB2突变和体系的sBRCA1/2突变的患者，奥拉帕利也能产生较高的有效率，分别为82%、50%。HER2阴性的乳癌患者可以注重检测HR通路基因的突变。

图2.非BRCA1/2胚系突变组有效率

图3.体细胞突变组有效率

去年FDA批准了一项乳癌的新药，基于PI3K靶点的Alpelisib（BYL719）。

PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常见的突变基因，占到40%左右。获批基于SOLAR-1研究，采用Alpelisib联合氟维司群对于氟维司群单药治疗PIK3CA突变绝经后女性和男性晚期或转移性乳腺癌，结果显示两组中位PFS分别为11.0个月和5.7个月，氟维司群联合Alpelisb可降低此类人群35%的复发风险，证实了PIK3CA作为生物标志物的可行性。而2020ASCO进一步探索了CDK4/6抑制剂耐药后的内分泌型乳癌患者PI3K突变采用Alpelisb治疗的疗效，主要终点：既往CDKi + Al队列的在6个月时无疾病进展的存活患者为50.4%。中位PFS为7.3个月。为多重内分泌治疗耐药后的患者提供了可用靶点药物。

2020年ESMO乳腺癌会议上，LOTUS II期临床试验结果公布，紫杉醇联合口服AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC，患者的总生存期（OS）大大延长，这为晚期或转移性TNBC的治疗提供了一种新思路。ipatasertib属于AKT抑制剂，AKT基因是人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒致癌基因同源物，该基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3K/AKT信号转导通路核心部位，AKT抑制剂已经在临床探索多年，也取得了喜人的成绩。

LOTUS  II期临床试验纳入了124例不适合进行根治性切除的晚期或转移性TNBC患者，采用意向性治疗分配（ITT），以1：1的比例分为两组，安慰剂组采用安慰剂+紫杉醇治疗，观察组采用ipatasertib+紫杉醇治疗。中位随访时间分别为16个月和19个月。

结果显示：ipatasertib中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。

三阴性乳腺癌预后比较差，OS很少达到两年。这一研究的治疗组OS超过两年，达到25.8个月，是一个非常不错的进步。

图5.ITT人群中，Ipatasertib联合组中位OS达25.8个月

此外，在年龄小于50岁的亚组中，Ipatasertib联合组OS提高了20个月。从生物学的角度分析，年龄在50岁以下的TNBC患者可能对AKT抑制剂更为敏感。ipatasertib对不同年龄影响的差异需要在第III期研究中予以证实。

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转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）具有易复发、预后差等特点，其二、三线治疗方案也是近期研究的热点，一项对比帕博利珠单抗和单药化疗二、三线治疗mTNBC的随机Ⅲ期研究KEYNOTE-119，之前公布的结果显示，两组的总生存（OS）无显著差异，但PD-L1表达越高，帕博利珠单抗的治疗效果越好。对此研究者又进一步对另一个肿瘤免疫治疗生物标志物——肿瘤突变负荷（TMB）与疗效的关系进行了探索性分析。

601例mTNBC患者按1:1比例随机接受帕博利珠单抗200mg Q3W或卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨中任一种药物化疗。使用FoundationOne®CDx测算TMB。TMB阈值为10 muts/Mb。

253/601例患者（42.1%）的TMB数据可用（两组分别是132例和121例）。

结果显示，帕博利珠单抗治疗组中，TMB和客观缓解率（ORR）及OS具有相关性，而化疗组中TMB和结局不相关。TMB≥10 muts/Mb的患者中，帕博利珠单抗疗效优于化疗，两组的ORR分别是14.3%和8.3%，OS风险比（HR）为0.58；而TMB＜10 muts/Mb的患者中，两组疗效类似，ORR分别为12.7%和12.8%，OS HR 0.81。所有患者中有26例（约10%）为TMB≥10 muts/Mb。

图6.TMB≥10 muts/Mb和TMB＜10 muts/Mb的患者中帕博利珠单抗组与化疗组的OS

表1.TMB亚组和临床疗效的关系

因此，对于mTNBC患者来说，TMB的检测至关重要。TMB和帕博利珠单抗的临床获益之间具有潜在的正相关性。对于TMB≥10 muts/Mb的患者来说，帕博利珠单抗比化疗具有ORR和OS获益增加趋势，可能是更好的二、三线治疗选择。

4月22日，Immunomedics公司宣布，美国FDA已加速批准其ADC药物IMMU-132上市，用于治疗经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。Trodelvy是首款获得FDA批准治疗mTNBC患者的靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。

TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。

此次获批三阴乳腺癌是基于ASCENT研究结果。该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMUNO-132（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。在 108例入组患者中，接受IMMUNO-132治疗的患者组ORR（客观缓解率）高达33.3%，其中包含2.8%的完全缓解率和30.6%的部分缓解率，远高于传统的化疗组疗效。37%的患者疗效评价为疾病稳定，仅有25.9%的患者出现了疾病进展。最佳的临床获益率高达45.4%，包含疾病稳定超过6个月的患者。到数据截至时，有6例患者临床疗效持续了12个月以上，最长的达到来了30.7个月。

图7.ASCENT研究结果

中位PFS（无进展生存期）是5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。

图8.ASCENT研究OS结果

IMMUNO-132的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光。33.3%的三线有效率及74.1%的疾病控制率（DCR），为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。

案例展示一下，患者属于内分泌型患者类型。随后患者进行了多线的化疗+内分泌治疗 (氟维司群；TEC化疗; TACE肝脏介入、阿那曲唑+卡培他滨)。但是肿瘤依然很快出现了进展。

2017年9月，患者因左乳疼痛加剧就诊浙江省肿瘤医院，进行影像学检查发现，左乳肿块增大，伴左腋窝淋巴结转移以及肝脏两叶的多发转移。考虑到疗效不佳，再次为患者进行了相关重要指标的检测，但结果提示，HER2 2+, 65% ER+, 5% PR+, and 40% Ki-67+，HER2FISH阴性，与前无变化。幸运的是，医生同步为患者进行了肿瘤组织的基因检测，虽然没有发现HER2的扩增，但是发现了HER2基因V777L的突变，突变丰度为40.9%。血液的循环DNA的检测也发现了HER2的突变，突变丰度为33.85%。同时还发现了TP53抑癌基因的突变 ( 组织G245V: 70.6% ；血液41.51% )。

这位治疗打开了新思路，因为在很多实体肿瘤中，HER2突变也是肿瘤形成的驱动基因。因此，经过多学科的讨论，科室为患者制定了长春瑞滨+赫赛汀的治疗方案。使用该方案后，患者左乳疼痛快速减退。继续使用2周期后，临床复查CT显示，乳腺原发病灶及肝脏病灶均有明显缩小，综合疗效评价为PR。

A图为使用长春瑞滨+赫赛汀治疗前左乳肿块；B图为使用该方案2周后左乳肿块缩小明显

该患者的如此好的病情转归得益于临床诊疗技术的提升。也提示我们对于HER2免疫组化和FISH检测确定为阴性的患者，可以进一步查一下NGS基因检测，寻找像HER2突变这样的可用基因，为治疗带来转机