Her2 阳性乳腺癌靶向治疗大盘点

文章来源：肿瘤时间   赫赛汀研发团队在 2019 年 9 月 10 日获得了在生命科学和医学界素有「诺贝尔奖风向标」之称的美国拉斯克奖的临床医学研究奖，使赫赛汀这一屹立肿瘤界20余年不倒的靶向药一时风光无限。   精准医疗时代，靶向药层出不穷，那么赫赛汀的靶点是什么，如何被研发，又具有什么样的划时代意义呢？同时自赫赛汀上市后的 21 年里，随之而来的还有哪些 Her2 靶向药呢？笔者为你盘点一下！  

赫赛汀发明团队，2019年拉斯克临床医学研究奖得主（图片来源：laskerfoundation.org）

  一、赫赛汀的研发历史 1982 年，研究人员从老鼠的神经母细胞瘤中分离出一种致癌基因，根据这种基因的癌症种类，将其命名为 neu 基因。   1984 年夏天，另一个研究小组发现了 neu 基因的人类同源基因，研究人员注意到它与另一个生长调节基因相似（先前发现的人类表皮生长因子受体基因 Her），于是把新发现的基因称为 Her-2。   20 世纪 80 年代末，任职于基因泰克的德国科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich），重新发现了 Her2/neu 基因。乌尔里希发现有癌基因，同时基因泰克公司想要研发此类药物，但两者之间欠缺一个关键环节，即无病可治的药物是无用的。要成就这种有价值的抗癌药物，需要发现 Her2 基因活跃的癌症。   1986 年，加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis J.Slamon）在乳腺癌样本中发现了 Her2 的高度扩增。但并非所有的乳腺癌都如此，基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分为 Her2 扩增标本和 Her2 无扩增的标本，即 Her2 阳性和 Her2 阴性。其中 Her2 阳性的肿瘤预后差，往往更凶猛，更易转移，更易致死。   那么是否可能使用抗 Her2 药物中断信号，从而阻止癌细胞的生长呢？ 1989 年，免疫学家迈克尔·谢泼德（H.Michael Shepard）改进了 Her2 抗体的生产和纯化，在他和斯拉蒙的指导下，保罗·卡特（Paul Carter）做成了一个完全人化的 Her2 抗体，随时可以用于临床试验。 作为一个潜在药物，很快被命名为赫赛汀（Herceptin），这个名字融合了 Her2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）三个英文单词，一种新药就这样蹒跚着诞生了。 二、赫赛汀的临床成就 经历一系列早期试验后，基因泰克公司发起了三个独立的 3 期临床试验测试赫赛汀的效果，最关键的一个是标为「648」的试验。   1998 年，斯拉蒙参加美国临床肿瘤学学会（ASCO）的第 34 次会议，报道了该试验的研究成果：赫赛汀把标准化疗反应率提高了 150%，令一半妇女的肿瘤缩小了，而在安慰剂对照组，只有 1/3 的妇女肿瘤缩小，接受赫赛汀治疗的女性比对照组平均多活了 4～5 个月。 在这一年，赫赛汀获得美国 FDA 批准上市。表面上，这些收益的绝对意义似乎不大，只延长了四个月的生命，但是要知道，参加试验的妇女都是中晚期，转移性癌症患者，往往是已经接受了大量的标准化疗，且所有的药物都已经无能为力，她们到了乳腺癌最严重和最凶险的阶段！ 2003 年，开展了两个大型的跨国研究，以测试赫赛汀对未经治疗的早期乳腺癌患者的作用。在一项研究中，赫赛汀惊人地增加了乳腺癌患者四年的生存率，超过安慰剂组高达 18%。 第二项研究，虽然停止较早，但也表现出类似程度的收效。对两组试验进行统计结合，接受赫赛汀治疗的女性整体生存率增加了 33%，这是 Her2 阳性乳腺癌化疗史上前所未有的规模。 那么自赫赛汀（曲妥珠单抗，下文所有药物将均为药品通用名）上市后的 21 年里，随之而来的还有哪些 Her2 靶向药呢？ 三、拉帕替尼（Lapatinib） 赫赛汀非常有效，但却并不是药到病除的神药，仍有一部分患者会发生耐药、复发，怎么办？既然乳腺癌的 Her2 基因与癌细胞的关系是十分明确的了，那么寻找更新的可替代的药物被许多科学家提上了日程。   终于在 9 年之后的 2007 年推出一个叫拉帕替尼的口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制 Her1/ Her2，通过多种途径发挥作用，切断乳腺癌细胞生长所需的信号，理论很完美，那现实如何呢？

一项 3 期研究显示，针对 Her2 阳性、蒽环、紫衫类化疗失败且曲妥珠单抗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨显著延长了患者中位疾病进展时间（TTP）（联合组 8.4 月 vs 单药组 4.4 月），并使局部复发风险降低了 51%，总生存时间也有显著优势（联合组 75 周 vs 单药组 64.7 周）。

但是将其应用于辅助治疗的 TEACH 研究，并未发现拉帕替尼治疗组无病生存期（DFS）延长（P = 0.053）

而 ALTTO 研究中期分析结果显示，单用拉帕替尼的疗效较单用曲妥珠单抗差，联合两个靶向药物的疗效，无论是序贯联合还是同时联合并未优于单独曲妥珠单抗，4 年无病生存率相似。

至今，拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床并不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。 因此，针对 Her2 阳性乳腺癌领域，拉帕替尼被 FDA 批准的适应症为联合卡培他滨治疗 Her2 阳性的, 既往接受过包括蒽环类, 紫杉醇, 曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。 四、帕妥珠单抗（Pertuzumab） 2012 年帕妥珠单抗横空出世，它是第一个被称作「HER 二聚化抑制剂」的单克隆抗体，通过结合 Her2，阻滞了 Her2 与其它 Her 受体（以 Her3 为主）的杂二聚，从而减缓肿瘤的生长。

CLEOPATRA 研究显示对 Her2(+) 转移性乳腺癌患者使用帕妥珠单抗+曲妥单抗+多西紫杉醇等一线治疗药物后，较之安慰剂+曲妥单抗+多西紫杉醇治疗。

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其中位总生存期延长了 15.7 个月（中位总生存期 56.5 个月 vs 40.8 个月），APHINITY 研究发现与曲妥珠单抗单药相比，帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗中会降低 19% 的浸润性乳腺癌风险。

目前帕妥珠单抗已经成为 Her2 阳性乳腺癌患者全疗程的用药选择，术前新辅助、术后辅助、晚期治疗都可以用。 2018 年，我国国家药品监督管理局批准了帕妥珠单抗注射液进口注册申请，但是在适应症方面仅批准其联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的 Her2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 五、曲妥珠单抗 DM1 偶联物（TDM1） 曲妥珠单抗这座里程碑虽有缺陷，却是不可撼动的存在，那么能不能让它变得更完美一些呢？2013 年，T-DM1 问世，它是新型的抗体-药物偶联物, 犹如升级版的曲妥珠单抗，生物活性与其类似，却可以特异性的将强效抗微管药物 DM1 释放至 Her2 过表达的癌细胞内，使癌细胞被溶酶体吞噬并促进凋亡。

EMILIA 研究证实 T-DM1 相对于拉帕替尼联合卡培他滨可延长 4 个月的总生存期（29.9 个月 vs25.9 个月），使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者，可选用 T-DM1 作为一线治疗用药；TDM4450 g 研究发现 T-DM1 相对于曲妥珠单抗联合紫杉醇可延长近 5 个月的无进展生存期（14.1 个月 vs9.2 个月）。

FDA 批准其用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的 HER2 阳性乳腺癌患者，T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受。   FDA 于 2019 年 5 月新增适应症：可单药用于 Her2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。   六、来那替尼（Neratinib）   有研究指出，HER2 阳性转移型乳腺癌复发的高危时间是经曲妥珠单抗治疗后 12 个月内。而 2017 年上市的来那替尼，成功解决了这一棘手的难题。 它是一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止 HER1，HER2 和 HER4 信号通路转导，达到抗肿瘤目的，可谓是目前靶向治疗乳腺癌中靶点最多的靶向药了。

ExteNET 研究将来那替尼用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者，与安慰剂相比，5 年总体无侵袭性疾病生存率分别为 90.2% 和 87.7%，平均无侵袭性疾病生存期分别为 56.5 个月和 55.2 个月，存在 1.3 个月的优势，目前该研究的中位随访时间仅为 5 年，尚未到达终点。

FDA 已批准其上市，用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在复发高危因素的乳腺癌患者，以进一步降低癌症复发的风险。至此，来那替尼成为首个经 FDA 批准的「强化辅助治疗」用药。   七、吡咯替尼（Pyrotinib）   最新的乳腺癌 Her2 靶向药是吡咯替尼，是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，也被称作口服赫赛汀，于 2018 年上市，值得骄傲的是，该药为我国自主研发的创新药。  

吡咯替尼凭借 II 期临床的数据被有条件批准上市。该 II 期研究结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组客观反应率显著提高（78.5% vs 57.1%），中位无进展生存期显著延长（18.1 vs 7.0 个月），疾病死亡风险降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。

在 ASCO2019 大会的会议摘要中，公布了吡咯替尼二线治疗 Her2+乳腺癌患者的 III 期数据。在中国纳入的 279 例既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的 HER2+转移性乳腺癌患者的分析结果：「吡咯替尼+卡培他滨组患者（n = 185）」的中位无进展生存期相比「安慰剂+卡培他滨组（n = 94）」显著延长（11.1 vs 4.1 个月），客观反应率显著提高（68.6% vs 16.0%）。

目前批准其与卡培他滨联用于治疗 Her2 阳性、既往未使用或使用过曲妥珠单抗、既往接受过蒽环类药或紫衫类药化疗的复发或转移性乳腺癌。 赫赛汀纳入国内医保，帕妥珠单抗被批准进口，国产吡咯替尼成功上市这一系列国内的医疗举措不仅给我国的乳腺癌患者带来了生命的希望，更是大大地降低了经济负担。   小结   自发现 Her2 基因到研发第一个有效药物再到今天的多种药物可选，已然过去了 1/3 个世纪，这其中的艰难险阻并不是一篇文章可以尽然叙述的，相关的临床研究更是多如繁星。 本文仅选取意义重大的研究成果做介绍，欢迎读者们补充讨论，抗击肿瘤的步伐依然在快速前进着，更多更好的靶向药也正在研究中，使癌症成为慢性病的梦想指日可待。   参考文献 1. 悉达多·穆克吉著，李虎译。众病之王：癌症传 [M]。北京：中信出版社，2017：454-461. 2.Baselga J,Coleman RE,Cortés J,Janni W.Advances in the management of HER2-positive early breast cancer .Crit Rev Oncol Hematol. 2017(119):113-122. 3.Iqbal N,Iqbal N.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications.Mol Biol Int.2014 2014():852748. 4. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367–77. 5.Pondé N,Wildiers H,Awada A,de Azambuja E,Deliens C,Lago LD.Targeted therapy for breast cancer in older patients.J Geriatr Oncol.2019 6.Blair HA.Pyrotinib: First Global Approval.Drugs.2018 78(16):1751-1755.