抗体偶联药物（ADC）的概念并不算新颖，利用单克隆抗体的特异性来递送化疗药物的概念早在上世纪70年代就已经出现。在2000年，辉瑞（Pfizer）公司靶向CD33的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）成为第一款获得FDA批准的ADC。然而，ADC的发展并不一帆风顺，迄今为止，也只有5款ADC获得FDA的批准，在首款和第二款ADC获批之间也出现了长达11年的空窗期。然而，随着近年来科学技术的发展，ADC的发展也重新加速。2017年和2019年，辉瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）和罗氏的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）相继获批上市。
目前，有超过100种ADCs在临床试验中接受检验，而第一三共和阿斯利康开发的trastuzumab deruxtecan无疑是广受大家关注的潜在重磅ADC。今年3月，阿斯利康以高达69亿美元的金额，获得与第一三共合作开发这款创新ADC的机会。这款ADC也代表了新一代ADC设计上的诸多进展。今天，本文将与读者一起，来看看trastuzumab deruxtecan这款饱受关注的ADC的独特之处。
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ADC的结构和作用方式 ADC由三个部分组成，靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。安全有效的ADC需要在这三方面都作出优化，从而达到最佳的治疗效果。
ADC的结构和对抗体、连接子、细胞毒性药物的要求（图片来源：参考资料[2]）
在靶点选择方面，ADC靶向的靶点需要在肿瘤中广泛并且高度表达，然而在健康组织中表达水平很低或无表达，并且能够与抗体以高亲和力结合。
构成ADC的抗体除了能够与肿瘤表面的抗原以高亲和力结合以外，还需要具有较长的半衰期，并且能够被肿瘤细胞通过内吞作用导入细胞内部。
细胞毒性药物通常属于扰乱细胞DNA合成或者扰乱微管合成的化疗药物。它们通常具有非常高的毒性，而且具备与连接子结合的位点。
连接单克隆抗体和化疗药物的连接子在ADC的安全性和效力方面也具有关键性作用。它们需要在血液循环中保持稳定，尽量减少细胞毒性药物在非肿瘤组织中的释放，但是在靶向肿瘤内部能够有效释放药物。
ADC作用机理（图片来源：参考资料[2]）
当ADC与癌细胞表面表达的抗原结合后，它通过内吞过程被癌细胞吞入细胞内部，连接子可以在内体（endosome）或溶酶体（lysosome）中被切断，释放出细胞毒性药物抑制微管的合成或者导致DNA复制错误，从而诱发癌细胞的凋亡。
由于ADC的设计和生产过程复杂，需要对多个部件进行优化，这也是目前获批的ADC数目不多的一个原因。
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Trastuzumab deruxtecan
的设计特点 Trastuzumab deruxtecan在已经公布的临床试验中表现出优异的疗效和安全性，在The Lancet Oncology杂志上发表的1期临床结果表明，在接受过HER2抗体疗法pertuzumab、trastuzumab，以及靶向HER2的ADC疗法ado-trastuzumab emtansine治疗的HER2阳性患者中，trastuzumab deruxtecan能够达到59.5%的客观缓解率（ORR）和93.7%的疾病控制率。而且它在近期完成的2期临床试验中也达到了主要临床终点。那么是什么设计带来了这款ADC的成功？
图片来源：参考资料[3]
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图片来源：参考资料[4]
稳定并能够被特异性切割的连接子
此外，维持连接子在血液中的稳定性非常重要，如果连接子不够稳定，那么ADC会在血液中释放具有细胞毒性的药物。这不但会可能造成严重的毒副作用，而且会导致达到靶点组织的ADC水平降低，从而降低疗效。
Trastuzumab deruxtecan的连接子不但在血液中表现出良好的稳定性，而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶（cathepsin）特异性切断，从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。
Trastuzumab deruxtecan的连接子能够被组织蛋白酶特异性切割（图片来源：参考资料[4]）
具有独特作用机制的细胞毒性药物
Trastuzumab deruxtecan使用的细胞毒性药物是一种创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）。与常见的化疗药物，DNA拓扑异构酶I抑制剂伊立替康（irinotecan）相比，它的活性是伊利替康的10倍，这意味着它能够以更小的剂量获得同样的疗效。
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而且，DXd的设计让它具有很强渗透细胞膜的能力。这让从癌细胞中释放的DXd在杀伤吞进ADC的癌细胞之后，能够穿过附近的其它癌细胞的细胞膜，杀伤靶向细胞旁边的其它癌细胞。在HER2阳性的乳腺癌患者中，由于癌细胞的异质性，细胞表面表达的HER2受体水平并不一致，会出现有的癌细胞表面没有表达HER2的情况。而DXd渗透细胞膜的能力，让它也能够杀伤那些位于表达HER2受体的癌细胞附近，但是本身不表达HER2的癌细胞。
这一ADC释放的DXd能够杀死靶向细胞旁边的癌细胞（图片来源：参考资料[4]）
在动物实验中，研究人员将表达HER2和不表达HER2的癌细胞混在一起，移植到小鼠体内，trastuzumab deruxtecan不但能够杀死表达HER2的癌细胞，还能够同时杀死不表达HER2的癌细胞。
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此外，血液中的DXd能够很快被排泄出体外，与已经获批的ADC相比，DXd在血液中的半衰期显著缩短。因为血液中化疗药物的水平与ADC的毒副作用息息相关。降低DXd在血液中的水平有助于减少毒副作用的产生。
图片来源：参考资料[4]
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超越HER2阳性乳腺癌的
宏大开发计划 虽然这次获得FDA优先审评资格的BLA是用于3线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，但是阿斯利康和第一三共对这款ADC抱以厚望。因为在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，trastuzumab deruxtecan也表现出了可喜的疗效。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC不但可能逐步发展为治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线疗法，还可能成为传统定义上的HR阳性，HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。
Trastuzumab deruxtecan在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效（上图），和在表达HER2的胃癌和非小细胞肺癌患者中的疗效（下图）（图片来源：参考资料[3]） 而且，在表达HER2的胃癌和非小细胞肺癌患者中，trastuzumab deruxtecan也表现出了令人信服的疗效。目前，涵盖美国、欧洲和亚洲的5项关键性临床试验正在进行中，治疗的患者群包括表达HER2的胃癌患者，HER2表达低的转移性乳腺癌患者，表达HER2的晚期结直肠癌和非小细胞肺癌患者等。阿斯利康和第一三共期待将这款ADC开发成为靶向HER2的“不限癌种”疗法。
Trastuzumab deruxtecan的潜在应用机会（图片来源：参考资料[3]）
我们期待这款创新抗体偶联药物能够捷报频传，发挥出它最大的潜力，为更多患者造福。
参考资料：
[1] [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) Granted FDA Priority Review for Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved October 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191017005303/en
[2] Chau et al., (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X
[3] Meet AZN management: ASCO 2019 Breakout 4: trastuzumab deruxtecan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/events_files/asco-2019/20190601%20Prsn%20bos4.pdf
[4] Learn about Daiichi Sankyo Pipelines Hosted by JP Morgan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005451/20190621_JPM%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A_F_EN.pdf
[5] Polatuzumab vedotin (Drug Description). Retrieved October 17, 2019, from https://www.adcreview.com/polatuzumab-vedotin-drug-description/
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