2019CCO | 邵志敏教授：攻克三阴性乳腺癌，路在何方？

邵志敏教授   乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，美国妇女若活到85岁，一生中有1/7的概率患乳腺癌。  

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中国乳腺癌的特点   在国内乳腺癌的发病率也非常严峻，发病率不断上升，同时可以发现，在90年代北京、上海等大中型城市，已成为女性恶性肿瘤发病第一位的肿瘤，而且发病率也在持续上升，发病率增速是美国的2倍。   中国乳腺癌和欧美相比有独特的特点，比如，发病年龄更年轻，比欧美年轻十岁，愈后相对比较差，三阴性乳腺癌比例高  

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乳腺癌的分类而治   乳腺癌的治疗已经进入了分类治疗，乳腺癌的治疗已经进入了分子分型时代，部分亚型已找到了有效的治疗靶点。比如，腔面型乳腺癌的抗雌激素内分泌治疗，HER2阳性乳腺癌的抗HER2靶向治疗，而三阴性乳腺癌（TNBC）（ER-、PR-、HER2-）目前缺乏明确的治疗靶点，化疗是主要的系统治疗手段。   临床上，我们把三阴性罗列成“难治性乳腺癌”，恶性程度高，愈后相对来说比较差，同时还有一个重要的特点：早期复发风险比较高。  

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TNBC早期探索  

  2002年就有研究探索TBNC是混合性很强的乳腺癌，可分为六种类型。同时，研究发现TBNC的一些基因组学特点，比如AR和PD-L1表达比较高，这可能为TBNC的治疗提供了靶点。   各大指南中可以看到，三阴性辅助治疗中系统性辅助治疗还是以化疗为主。  

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治疗模式的演进   治疗模式已从群体治疗向分类而治和精准治疗的模式演进。分类而治是根据亚类特征进行治疗，其优点是提高了治疗的有效性，减少不必要治疗；缺点是分类不够彻底，人群选择不够精准。精准治疗根据靶标进行治疗，其优点是直接针对特定分子靶标进行治疗、高特异性；缺点是效价比差、受益人群小  

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靶向治疗  

  多项研究验证了靶向治疗的成功，PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂治疗均取得了阳性结果。   OlympiAD是一项III期多中心临床研究，302例HER2阴性BRCA1/2胚系突变，2:1随机接受Olaparib或传统化疗方案治疗，结果显示，Olaparib显著延长患者的中位PFS，分别为7个月和4.2个月，而未改善OS。   Impassion130研究是一项III期多中心临床研究，451例转移性TNBC患者，随机分配接受一线阿特珠单抗±白蛋白紫杉醇治疗，在PD-L1阳性患者中，加用阿特珠单抗可显著延长患者PFS（7.5个月和5个月）和OS（25个月和15.5个月）。  

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破解精准治疗的困境

分型基础上的精准治疗  

  “复旦分型”  

  在2016年发表的研究中，通过145例三阴性乳腺癌证实免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）、底样及免疫抑制型（BLIS）四分型是优分型方法，称之为“复旦分型”。同时，基于全转录组数据构建TNBC预后预测模型，区分术后高、低危复发风险组，开展了前瞻性的临床研究，探索高危患者是否能从更高强度化疗中获益，预计2021年将公布结果。  

  腔面雄激素受体型（LAR）中细胞周期的激活模式与其他亚型不同，提示细胞周期相关靶向治疗，如CDK4/6抑制剂。   免疫调节型（IM）的预后最好，具有高免疫原性，免疫检查点分子高表达是潜在的治疗靶点。   底样及免疫抑制型（BLIS）基的预后差，高频BRCA1/2突变及基因组不稳定性相关，按照同源重组修复缺陷（HRD）评分可进一步分类，高HRD亚组可用铂类及PARP抑制剂。   间质型（MES）的预后差，乳腺癌干细胞相关的重要通路（STAT3通路）显著激活，提示可用抗STAT3相关治疗。  

  TBNC的免疫组化分型   利用免疫组化方法，利用AR、CDB、FOXC1、DCLK1四个指标构建TNBC分型，结果显示免疫组化分型与表达谱分型高度吻合，全可以符合临床应用。   TBNC的免疫分型  

总结   TNBC是目前临床难治性乳腺癌，本质是一群混合型乳腺癌，在群体治疗的基础上，分类治疗和靶向精准治疗使TNBC三阴性患者有所获益，但两种治疗策略均存在缺陷，分子分型基础上的精准治疗是未来方向。