FDA优先审评！三阴乳腺癌能否搭上免疫治疗这趟顺风车？

昨天，罗氏公司宣布：美国FDA接受了该公司为其创新疗法阿特珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白紫杉醇一线治疗PD-L1阳性、转移性三阴乳腺癌递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。FDA预计将于2019年3月12日前做出最终决定。

这一信息意味着什么？本文将目前公布的文献和数字资料给大家分析和解读一下。

我们首先来从三阴乳腺癌，这个让人头痛的乳腺癌亚型说起。

乳腺癌是女性最为常见的一种肿瘤，目前专家根据一些指标将乳腺癌分为四个亚型，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、表皮生长因子受体2（Her2）的蛋白表达情况，也就是使用免疫组化检测这三个指标的表达情况。将乳腺癌为luminalA型，luminalB型，H型和三阴乳腺癌。

LuminalA型，激素依赖性乳腺癌，占全部乳腺癌的2/3，是指ER和/或PR阳性表达，但PR高表达（≥20%），但是Her2是阴性的，Ki67低表达。这部分病人使用内分泌治疗药物效果好，预后好，但是对化疗的敏感性比其他乳腺癌亚型差。

LuminalB型，这种亚型占全部乳腺癌的8%，ER和/或PR阳性，ki67＞14%或HER2阳性，这种亚型的病人使用化疗的效果比luminalA型好，但对内分泌治疗敏感度相对差一些。

H型，也称之为Her过表达型，ER和PR为阴性，恶性程度较高，预后差，一般需要使用针对Her2的曲妥珠单抗（赫赛汀）。

三阴乳腺癌，也就是PR和Her2都是阴性的，这部分病人占所有乳腺癌的15%，缺乏相应的靶点，因此不能进行靶向治疗，也不能使用内分泌治疗，只能通过全身化疗治疗，预后也是最差的。这部分病人有几十万，是非常希望有较好的治疗药物和治疗措施出现。

免疫治疗的到来如一阵春风，吹开了许多恶性肿瘤中的“蛮夷之地”，给大家带来了希望。那么对于三阴乳腺癌是否也可以用PD-1呢？是单独使用，还是和化疗药物联合用呢？这里需要遵循询证医学证据，今年发布在新英格兰医学的研究证实了这一点。

Impassion130是一项三期临床研究，入组了902名病人，评估靶向PD-L1的免疫药物阿特珠单抗联合化疗药物白蛋白紫杉醇的效果，入组的病人要求是病理确认转移性或不可手术的局部进展期三阴乳腺癌，这些病人之前没有经过化疗等治疗方案，如果治疗停止了12个月，则也可以入组。对这些病人是否存在PD-L1表达进行了分析，PD-L1表达≥1%归为一组，PD-L1表达小于1%则属于另一组。

实验组的病人使用阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，而对照组的病人只使用白蛋白紫杉醇治疗。具体用药方案是阿特珠单抗每两周一次，每次840毫克；白蛋白紫杉醇是100mg/m2，每周用药一次，每三周停药一次。

无进展生存期方面，意向性治疗（ITT）患者群体中，阿特珠单抗联合化疗的中位PFS为7.2个月，长于对照组的5.5个月。在PD-L1阳性患者中，治疗组的无进展生存期PFS为7.5个月，而对照组为5个月。从无进展生存期的延长时间来看，只长了2个月。

总生存期方面，意向性治疗（ITT）患者群体中，实验组的总生存期OS为21.3个月，对照组为17.6个月，没有显著差异。但是如果以PD-L1表达阳性来区别，则实验组的OS为25个月，而对照组是15.5个月，延长了近10个月，差异非常显著。也就是总生存期的提高必须以PD-L1表达阳性为标志物。

也就是如果我们将三阴乳腺癌病人，以PD-L1表达大于1%为指标筛查出来，给这些病人一线使用阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇，这些病人的总生存期可以延长10个月，这是很不错的数据了。

之前写过一些文章：那就是如果三阴乳腺癌病人存在BRCA基因突变，则可能会从PARP抑制剂奥拉帕利中受益，而如果是没有BRCA基因突变的病人呢，只能等待全身的化疗吗？

Impassion130研究证实针对PD-L1的免疫药物阿特珠单抗，联合白蛋白紫杉醇是可以获益的，将总生存期延长了十个月。为此美国食品药品监督管理局将其首先审评。一旦获批，三阴乳腺癌病人，如果PD-L1表达大于1%，则可以一线使用免疫药物。

阿特珠单抗和白蛋白紫杉醇药物联合治疗三阴乳腺癌，我们相信这只是一个开始，随着免疫治疗，靶向治疗，以及多种治疗手段的联合，以及分子诊断技术的进步，我们对多种恶性肿瘤的治疗越来越具有精准性，病人在经济花费较少的情况下可获得较长的生存获益。10个月、一年、两年、五年，对于肿瘤，未来我们一定有更好的办法。

参考文献：

1、Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.

2、https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-11-13.htm?utm_source=T&utm_medium=E&utm_campaign=RO_DA_Onco_Breast

3、Gajulapalli VNR, et al., Oestrogen receptor negativity in breast cancer: a cause or consequence? Biosci Rep. 2016 Dec 23;36(6). pii: e00432. doi: 10.1042/BSR20160228.

4、Yao H et al. Triple-negative breast cancer: is there a treatment on the horizon? Oncotarget. 2017;8(1):1913-1924.