冬瓜出品：乳腺癌救命新药一网打尽！

全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。   分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。   目前，针对乳腺癌治疗的分子靶向药物主要有：

• 针对表皮生长因子受体-2（HER-2）的靶向药：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1，拉帕替尼，来那替尼；
• PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂：依维莫司；
• 抗血管生成药物：贝伐珠单抗；
• 针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂奥拉帕尼；
• CDK4/6抑制剂帕博西林。

  这些靶向药物的问世及应用为乳腺癌患者带来了新的曙光。  

HER-2靶向药

  乳腺癌的治疗已经进入了分子靶向治疗的时代，目前对HER-2的靶向治疗是研究最深入，也是应用最广泛的靶向治疗。   1：曲妥珠单抗（赫赛汀）   20～30%的乳腺癌患者中有过表达HER-2的现象，提示肿瘤恶性高，进展迅速，化疗缓解期缩短，与乳腺癌的复发、转移和预后差呈正相关，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类/紫杉类药物疗效好。   曲妥珠单抗的作用机制：它是一种针对HER-2设计的人源化人鼠嵌合型单抗，与HER-2受体结合，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。   曲妥珠单抗可以提高新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）。在NOAH和GeparQuattroⅢ期临床试验中，接受曲妥珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组患者的pCR分别为38% VS 16%和31.7% VS 15.7%。   因此HER-2阳性的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是曲妥珠单抗联合化疗。   多个临床试验提示：曲妥珠单抗联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效。一年曲妥珠单抗治疗仍为HER-2阳性早期乳腺癌的标准方案。   2：拉帕替尼  

  拉帕替尼治疗HER-2阳性且既往使用蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者十分有效。   拉帕替尼是可以阻断EGFR和HER-2的双靶向药物。与曲妥珠单抗作用机制上不同的是，曲妥珠单抗只能阻断EGFR的胞外部分，而拉帕替尼可以阻断位于细胞内的截短型受体，解决了曲妥珠单抗治疗失败后再使用拉帕替尼交叉抗药的问题。   而且对于曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，研究发现，拉帕替尼联合曲妥珠单抗与单药曲妥珠单抗维持相比，也能延长患者的总生存期（OS）：60.7周 VS 41.4周。   绝经后HR阳性、HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，拉帕替尼联合来曲唑能得到更长的无进展生存期（PFS），219例给予拉帕替尼联合或不联合来曲唑的研究证实，联合组的中位PFS明显延长：8.2个月 VS 3.0个月。   拉帕替尼治疗复发或难治性炎性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示，126例HER-2阳性患者的有效率（ORR）为39%，对拉帕替尼有反应者的中位OS为18.4个月，无反应者为8.4个月。   拉帕替尼可穿透血-脑屏障而用于治疗乳腺癌脑转移。一项拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌伴新的或进展的脑转移瘤，但未经曲妥珠单抗治疗的Ⅱ期临床研究判读，242例患者中，6%达到部分缓解（PR）即达到最好的中枢神经系统（CNS）反应，21%有可测量病变的患者达到PR。而在拉帕替尼联合卡培他滨组，40%患者CNS肿瘤缩小≥20%。   3：帕妥珠单抗  

  帕妥珠单抗为完全重组人源性单克隆抗体，与HER-2受体结合后在空间上阻碍其与EGFR、HER-3和HER-4的二聚化，从而阻断细胞内信号传导。   在CLEOPATRA试验中，在曲妥珠单抗联合多西他赛中加入帕妥珠单抗后，将中位总生存期从40.8个月提高到56.5个月。   2012年6月，美国FDA批准帕妥珠单抗用于转移性HER-2阳性乳腺癌的一线治疗。   曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌的ORR为24.2%，临床获益率为50%，中位PFS为5.5个月，总体来说耐受性良好。   4：来那替尼   来那替尼是一种口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区。   Harold J等对136例HER-2阳性晚期乳腺癌患者的研究显示，无论既往治疗中是否使用过曲妥珠单抗，来那替尼的使用均可以获得较高的有效率。其中，对于曾经使用过曲妥珠单抗的患者，其ORR达24%；对于既往治疗中未使用过曲妥珠单抗的患者，ORR为56%。   国际多中心201试验部分结果显示，多线治疗后单药来那替尼有效率仍然高达61.5%（16/26）。而来那替尼联合曲妥珠单抗（202试验）对于曲妥珠单抗耐药患者仍然显示出一定疗效35%（7/20），主要不良反应为腹泻。   5：T-DM1   T-DM1是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。Ⅱ期临床试验结果表明，T-DM1单药治疗已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的转移性乳腺癌患者，有效率达到30%。   2012年，Ⅲ期的EMILIA研究纳入了978例既往接受曲妥珠单抗和紫衫烷类药物治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌女性患者。在中位无进展生存期方面，T-DM1组为9.6个月，卡培他滨联合拉帕替尼组为6.4个月（P<0.0001）。证明了T-DM1比卡培他滨联合拉帕替尼效果更优。  

VEGF靶向药

贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过竞争性结合VEGF结合来阻断胞内酪氨酸激酶激活进而阻断下游信号的促进血管生成。   E2100研究入组722例晚期乳腺癌患者，随机分为2组，分别接受紫杉醇联合贝伐和紫杉醇单药的一线治疗，但是总生存期无明显改善，中位总生存期：26.7个月 VS 25.2个月（P=0.16）。   AVADO是双盲、随机Ⅲ期临床试验，共入组736例晚期乳腺癌患者，随机分为3组，分别是多西紫杉醇 100mg/m2+安慰剂治疗组（DP组）；多西紫杉醇 100mg/m2+贝伐 7.5mg/kg低剂量治疗组（DL组）；多西紫杉醇 100mg/m2+贝伐 15mg/kg高剂量治疗组（DH组）。临床试验结果显示：多西紫杉醇与贝伐联合与安慰剂对照组相比，可以显著提高有效率，安慰剂组、低剂量组和高剂量组的有效率分别是44%、55%、63%；不良反应可耐受。   以上结果表明，晚期乳腺癌，贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了PFS收益，但未能获得显著生存收益，可能原因有：入组患者曾经过多药物多方案多疗程化疗及剂量强度化疗；肿瘤大于1cm时，有其他的促血管生成因子表达，此时抑制甚至去除VEGF对肿瘤生长也无影响。因此，为达到更好的治疗效果。有必要早期使用贝伐单抗。  

mTOR靶向药

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  mTOR活性调控相当复杂，受多种调节信号蛋白的影响，其中主要受到两条信号通路调节，即PI3K/Akt/mTOR信号通路和LKB1/AMPK/mTOR信号通路。mTOR调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。因此，mTOR分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。   依维莫司是首个获批用于治疗激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌的mTOR抑制剂。   第33届圣安东尼奥乳癌研讨会（SABCS）上公布了TAMRAD研究的结果，该研究主要评估了他莫昔芬/依维莫司对芳香酶抑制剂预治疗的激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌妇女的疗效，中位随访时间为22个月。他莫昔芬组57名妇女的中位进展时间为4.5个月，联合用药组的54名妇女为8.6个月，疾病进展风险相对减少了47%（P=0.0026）。约80%的联合治疗组妇女30个月后仍旧存活，单用他莫昔芬组为40%左右，死亡相对危险度降低率为68%（P=0.0019）。   2015年ASCO年会上，美国学者对预测依维莫司疗效的指标进行了报道，发现常见的基因突变包括FGFR家族，PI3K/mTOR信号通路和TP53。基于这些基因的PFS无联性分析表明，PIK3CA突变或者PTEN无表达或低表达的患者可从依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗中获益。  

PARP靶向药

  PARP1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1缺陷的ER阴性、PR阴性和HER-2阴性乳腺癌（即三阴乳腺癌）细胞对PARP1抑制剂敏感。   1：Iniparib   2013年ASCO报道了将Iniparib应用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗Ⅱ期临床研究，结果显示pCR可达36%，该项研究肯定了Iniparib+卡培他滨+卡铂在早期三阴性并且BRCA1/2突变的乳腺癌的新辅助化疗有效。   2：Olaparib   圣安东尼奥乳腺癌会议上报道，Olaparib治疗BRCA缺陷性转移性乳腺癌亦获得很高的有效率。每次100mg，每日2次的有效率为22%，当剂量增加到每次400mg，每日2次时，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响。  

CDK4/6靶向药

细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，帕博西林是一种CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖。帕博西林新药申请，是基于Ⅱ期PALOMA-1：与标准治疗药物来曲唑相比，帕博西林+来曲唑联合组PFS取得了显著性延长，20.2个月 VS 10.2个月（P=0.0004）。此外， 有关于CDK4/6 抑制剂的LEE011，LY2835219相继推进至Ⅲ期研究，这对于ER阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者将是一个重要的新选择。  

咚咚总结

肿瘤的生长受多个通路的调节，不同靶向药物之间的优化联合也可能是以后发展的方向。对芳香化酶结构及对ER功能基因组学的深入研究，将开发出更有活性及更具靶向性的内分泌药物，从而有可能克服内分泌治疗的耐药性，提高疗效。随着肿瘤研究的不断深入，相信一定能实现乳腺癌的个体化治疗。   随着乳腺癌分子生物学的发展使个体化治疗成为可能，也出现了更多新型的分子靶向药物。由于靶向药物的单药有效率较低，有效患者的维持时间短，价格昂贵，因此，当前靶向治疗药物和传统放疗、化疗之间的优化联合是最值得探讨的临床问题。