乳腺癌作为我国女性第一大恶性肿瘤，其总体预后较好，然而，三阴性乳腺癌却是个例外。其好发于年轻女性，可在体内迅速扩散，尤其青睐肺、脑和骨骼这些重要据点。更糟糕的是，这个敌人不仅行动迅猛，还具备极高的反扑能力，超过50%的患者在确诊后的前3~5年内出现复发。
由于缺乏三种通常可以用来识别和攻击的受体标记：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），在很长一段时间以来，患者只能依赖手术、放疗和化疗这些常规武器，但在三阴性乳腺癌面前显得有些捉襟见肘。
幸运的是，近年来，新的药物如雨后春笋般涌出，这意味着我们是时候重新认识三阴性乳腺癌治疗了！在对治疗药物介绍之前，我们还是要从检测开始讲起。首先，若免疫组化（IHC）满足以下条件：ER(-)、PR(-)、HER2表达小于2或HER2(2+)且FISH检测阴性，则可诊断为三阴性。而在确诊后，还需要进行更详细的生物标志物检测。
PD-L1表达是预测晚期三阴性乳腺癌患者是否适合免疫治疗的重要依据，通常情况下表达越高，疗效越好。除此之外，TMB，MSI，TILs、CD8+T淋巴细胞浸润等均与免疫治疗的疗效相关。
在这里我们不得不提到由我国邵志敏教授提出的“复旦分型”，通过更为精准分型来指导三阴性乳腺癌分类治疗，根据4个临床常用免疫组化标志物（AR、CD8、FOXC1、DCLK1），将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。在FUTURE-C-PLUS研究中，探索了法米替尼联合卡瑞利珠单抗及白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期IM三阴性乳腺癌疗效，无进展生存期（PFS）达到13个月，总生存期（OS）高达29个月，进一步验证了实行该精准分型的有效性及必要性。BRCA基因检测以及同源重组缺陷（HRD）检测也起到重要作用。当细胞内的DNA出现损伤时，通常通过两种方式进行修复：
● 修复双链DNA断裂的同源重组修复；
● PARP参与的单链断裂修复。
因此，理论上说对于存在HRD的患者，使用PARP抑制剂后，两种DNA修复手段都被阻断，DNA损伤累积，最终将会导致细胞凋亡，即合成致死。而铂类化疗可以导致DNA链间交联，干扰DNA的正常结构和功能，阻碍DNA修复，若患者存在HRD，那么铂类化疗的疗效会更为显著。BRCA突变其实就是造成HRD阳性的一个原因，不过，目前在三阴性乳腺癌中，根据现有的研究证据，PARP抑制剂使用的标准仍旧是基于BRCA检测。HRD检测更多的用作预测患者接受铂类药物的疗效。
除此之外，BRCA检测还有另一影响深远的意义，研究表明BRCA基因携带者的终生罹患乳腺癌的几率高达80%，罹患卵巢癌的几率高达50%，因此，患者本人确诊为BRCA基因突变也是为家属敲响警钟，若同家属样携带BRCA基因突变，需要调整肿瘤筛查的频次，做到早发现早治疗。
BRCA胚系突变阳性人群的常规筛查方式、实施频率及预防措施
那么针对这一群体除了保持健康的生活方式以外，还有一些预防的措施，例如，著名的好莱坞女星安吉丽娜朱莉在诊断出携带BRCA基因突变时，为了不重蹈母亲的覆辙，预防性的先后切除了乳腺及卵巢，这一举措虽然激进，但在一定程度上大大降低了她患癌的风险。
图源维基百科
此外，全球数据分析显示五分之一的年轻BRCA突变乳腺癌患者在诊断后10年内妊娠，面对这一生育的需求，针对BRCA基因突变患者如何生出健康的宝宝，目前医学界也提供了第三代试管这一解决方案，可以在胚胎植入前选择不携带BRCA基因突变健康的胚胎进行移植，圆患者一个母亲梦。
三阴性乳腺癌是对免疫治疗最为敏感的亚型， 这也成为了其能否撕掉“预后最差的乳腺癌“标签的关键点。尤其在早期乳腺癌中，免疫治疗可谓是大放异彩。
新辅助治疗对于早期三阴性乳腺癌患者而言非常重要，治疗后的病理完全缓解（pCR，定义为完成新辅助全身治疗后，完整切除的乳腺标本和所有采样的局部淋巴结中没有残留的存活癌细胞）与长期生存改善有关。
在KEYNOTE-522研究中，对照组新辅助化疗选用了目前三阴性乳腺癌最强效，pCR率最高的方案，即在紫杉醇序贯蒽环联合铂类化疗。但在加用帕博利珠单抗后，无论患者的PD-L1表达如何，pCR率仍显著改善（64.8% vs. 51.2%，P＜0.001），且术后无病生存期显著延长（5年EFS率：81.3% vs. 72.3%；HR 0.63），可谓是里程碑式的重大突破。
EFS
并且与单纯新辅助化疗相比，无论pCR结局如何，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后辅助帕博利珠单抗治疗都能改善患者的无病生存期。此外，《2024 CSCO乳腺癌诊疗指南》基于cTRIO研究结果，也将PD-1抑制剂联合紫杉醇及卡铂纳入了新辅助治疗I级推荐，因此，一些经济条件一般的患者也可以选用国产的PD-1抑制剂。
大家可以关注公众号”三阴姐妹互助圈“下载三阴乳腺癌的治疗资料包和添加病友群，请扫下面的二维码。
三阴性乳腺癌新辅助治疗推荐
而针对晚期三阴性乳腺癌患者，多项免疫联合化疗治疗方案已显示出令人鼓舞的疗效。例如，探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的KEYNOTE-355研究显示，该组合可显著改善PD-L1 CPS≥10的人群的无进展生存期（中位PFS：9.7个月 vs. 5.6个月；HR 0.65）以及总生存期（中位OS：23个月 vs. 16.1个月；HR 0.73）。
由我国研究者发起的TORCHLIGHT研究同样提示特瑞普利单抗联合化疗一线治疗可显著降低PD-L1阳性（CPS≥1）患者、所有患者的疾病进展及死亡风险，接受免疫联合方案的PD-L1阳性患者中位PFS延长至8.4个月（对照组5.6个月；HR 0.65），中位OS延长至32.8个月（对照组19.5个月；HR 0.62）。
PFS及OS数据
目前，中国国家药品监督管理局已受理特瑞普利单抗联合化疗用于PD-L1阳性初治转移或复发转移性TNBC治疗的上市申请，晚期三阴性乳腺癌患者有望在今年迎来首个一线免疫治疗组合！当然，与癌症的对抗是一场持久战，尽管前线治疗药物疗效已显著提升，但仍然会有患者面临着治疗耐药、疾病进展的风险，那么这时候就需要我们的“魔法子弹”ADC药物出场了。
戈沙妥珠单抗（SG）是一款靶向TROP2的ADC药物，由于TROP2为泛肿瘤靶点，在90%以上的三阴性乳腺癌中表达，因此使用前无需进行基因检测。III期ASCENT研究显示，对比化疗，接受SG二线或后线治疗的三阴性乳腺癌患者无进展生存期及总生存期均具有统计学意义的显著改善。
DS-8201则是靶向HER2的ADC药物，不少患者对它并不陌生，近几年来，凭借着卓越的疗效数据，其可谓是名声大噪。其中，在ASCO年会现场，DESTINY-Breast04研究结果发布后，更是造就了全场起立鼓掌且掌声经久不衰的轰动场面。该研究结果表明，对于HER2低表达，即IHC 1+或2+且FISH阴性的这部分三阴性乳腺癌患者（中位治疗线数≥3），同样可从治疗中取得显著的PFS获益，并且客观化解率（ORR）高达50%，显示出强效缩瘤效果。总而言之，SG以及DS-8201打破了三阴性乳腺癌二线及后线治疗无药可用的尴尬局面，同时，两种ADC药物在控制颅内病灶方面也取得了出色的成就，一举攻破两大难题，为三阴性乳腺癌患者带来福音。
BRCA胚系突变高危早期三阴性乳腺癌的术后辅助强化治疗是PARP抑制剂主要的应用场景，何为高危？OlympiA研究将其定义为接受新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR），以及辅助治疗后瘤体较大（≥pT1）或有淋巴结转移（≥pN1）的患者。由于她们的复发风险更高，因此需要更有力的治疗方法，该研究提示为期一年的奥拉帕利辅助强化治疗显著改善BRCA胚系突变高危早期三阴性乳腺癌患者术后无病生存（3年iDFS：85.9% vs. 77.1%），并且耐受性良好。
iDFS
那么结合我们前面提到的KEYNOTE-522研究，这里就出现了一个难题，如果新辅助治疗接受了帕博利珠单抗联合化疗，但并未达到pCR，而患者本身又具有BRCA胚系突变，那么辅助治疗该继续免疫治疗还是选用奥拉帕利呢？针对这一点，《2024 CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐还是继续使用免疫治疗。但是国际上也有专家持不同的观点，尤其是对于新辅助治疗效果不佳的患者。再来看看其在晚期治疗的进展，OlympiAD研究结果显示，对于存在BRCA胚系突变的三阴性晚期乳腺癌患者，奥拉帕利后线治疗相较于医师选择的单药化疗，可显著降低57%疾病进展风险，然而，总生存期并未达到显著获益。同样，他拉唑帕利也未取得总生存获益。但是研究显示PARP抑制剂可显著提高患者的生活质量，因此，对于一些无法耐受铂类化疗的患者，不失为一种治疗选择。但总的来说，单药PARP抑制剂在后线治疗中似乎存在一定的局限性，为了改善这一局面，研究者们正在紧锣密鼓地开发更多联合治疗方案。在介绍了三类在三阴性乳腺癌患者中已取得确切疗效的药物以及其应用场景之后，我们再一起聚焦于正在开发的治疗药物及方案，这些新生力量将为我们带来更多惊喜。TROP2 ADC药物是目前医学界十分看好的药物，除了文中所介绍的SG以外，Dato-Dxd、SKB264、ESG401、A1921均正在火热开发中，并且布局广泛，联合方式多样。TROP2 ADC药物联合免疫治疗是当下的热点，根据已释出的研究数据来看，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌极具潜力，在患者基线60%有内脏转移，87%为PD-L1低表达的背景下，临床ORR高达79%，中位PFS达13.8个月，之后我们也会写一篇文章对TROP2 ADC药物进行一个详细的介绍，大家可以关注一下。
三阴性乳腺癌的靶向治疗赛道同样激烈，包括AR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂等等。AR抑制剂即雄激素受体抑制剂，例如恩杂鲁胺、阿比特龙已获批用于其他癌种，但在AR阳性三阴性乳腺癌中同样展现出抗肿瘤活性，由于已上市药物的安全性已得到充分验证，像这种“老药新用”的策略可以大大降低时间和经济成本。新型AR调节剂Enobosarm同样在AR阳性三阴性乳腺癌中展现出有希望的信号。目前相关研究主要为I/II期，未来有望开展更大型的研究以提供更强力的循证医学证据。
值得一提的是，还有一些另辟蹊径的治疗思路探索。目前，化疗仍旧是临床上的主要治疗方式，但其具有较强的毒性。而曲拉西利作为一款具备骨髓保护功效的CDK4/6抑制剂，在化疗前接受曲拉西利治疗以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。而相关研究显示，其对治疗结果的改善令人震撼，与仅接受GCb方案化疗（吉西他滨+卡铂）的患者相比，在曲拉西利联合GCb后接受任何后续抗肿瘤治疗的患者中位OS显著延长约20个月（32.7个月vs.12.8个月，P=0.001）。目前曲拉西利在三阴性乳腺癌中开展了多项研究，期待结果的进一步释出以造福患者。
针对这些前沿进展，后续我们会持续跟进，并在“三阴姐妹互助圈”为大家带来最新的消息，分享最新的治疗方法和研究成果。尽管三阴性乳腺癌的治疗充满挑战，但随着医学研究的不断进步，三阴性乳腺癌的治疗必将会迎来更加光明的未来，也希望通过我们的一份努力让更多三阴性乳腺癌病友们少走弯路，坚定信心。在今年年初，咚咚特别为大家搭小家，推出了“三阴姐妹互助圈”公众号，收录了最新前沿资讯，以及病友们在治疗过程中所关心的不良反应管理以及营养健康等相关问题，希望每一位加入我们的姐妹都能感受到温暖和力量。“不要慌，不要慌，太阳下山有月光，月亮落下有朝阳”。
参考文献：
[1]. Li Y, et al. Recent advances in therapeutic strategies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2022 Aug 29;15(1):121.
[2]. Li Chen, et al. The overall survival analysis of FUTURE-C-PLUS: Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for advanced, immunomodulatory triple-negative breast cancer—An open-label, single-arm, phase 2 trial. 2023 ASCO Abstract 1086.
[3]. Morganti S, et al. PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA Oncol. 2024 May 1;10(5):658-670.
[4]. 基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）.
[5]. Lambertini M, et al. Pregnancy After Breast Cancer in Young BRCA Carriers: An International Hospital-Based Cohort StudyJAMA. 2024 Jan 2;331(1):49-59.
[6]. P. Schmid, et al. Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase 3 KEYNOTE-522 study.2023 ESMO Abstract LBA18.
[7]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024
[8]. JiangZ, et al. Neoadjuvant tislelizumab plus nab-paclitaxel and carboplatin followed by adjuvant tislelizumab in patients with early triple-negative breast cancer. 2023 ASCO Abstract 602.
[9]. Cortes Javier, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2022, 387: 217-226.
[10]. Jiang Z, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024;30(1):249-256.
[11]. Bardia A, et al. J Clin Oncol. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. 2024 May 20;42(15):1738-1744.
[12]. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[13]. Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.
[14]. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）
[15]. Schmid P, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO Abstract 379MO.
[16]. Tan AR, et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Efficacy and Subgroup Analysis from a Randomized Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022;28(4):629-636.
X