「西利四子」各出奇招，CDK4/6抑制剂研发有喜有忧 | 2022年度盘点之HR阳性篇（上）

临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，协同抗雌激素治疗，并能逆转内分泌耐药。基于II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS（中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56，P<0.0001）。在今年的ASCO 2022上，OS结果终于出炉！

中位随访时间90个月后，总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月和51.2个月（HR=0.956；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。

综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，但次要研究终点OS仅数值上有一定程度延长，未显示出统计学差异。此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。

达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，在临床前研究中，达尔西利展现出强效抗肿瘤活性。III期的DAWNA-2研究由我国徐兵河院士领衔，主要探讨了达尔西利（dalp）联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究共纳入456例中国患者，已达主要研究终点，结果首次亮相于2022年ESMO大会。

达尔西利组中研究者评估中位PFS为30.6个月，较安慰剂组显著延长12.4个月，疾病进展或死亡风险降低49%，独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS未达到（HR=0.50）；几乎所有亚组均显示与总人群一致的获益趋势。达尔西利组经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%。

在绝经后亚组患者中，经达尔西利联合治疗后中位PFS为30.6个月，降低了疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52）；绝经前患者的PFS未达到（HR=0.53）。该研究结果提示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。

徐兵河院士强调，“DAWNA-2研究的中期分析结果非常令人鼓舞，回顾CDK4/6抑制剂联合AI治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，达尔西利达到了目前最高的PFS和ORR。”

阿贝西利是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度公布了4年的疗效随访，包括OS、IDFS 和DRFS数据，结果喜人！

III期monarchE试验旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。共5637名患者中，2808例被被随机分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。

中位随访42个月，两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR=0.664，标称p< 0.0001）。

阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利组和单独内分泌治疗组的的4 年IDFS率为 85.8%和79.4%，绝对差异为 6.4%，而 2 年时和3年时的差异分别为 2.8%（92.7% vs 89.9%）和4.8%（89.2% vs 84.4%）。

阿贝西利组的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659；标称p<0.0001）。阿贝西利组估计的4年DRFS率为88.4%，单独内分泌治疗组为82.5%，绝对差异为5.9%，而2年时为2.5%（94.0% vs91.6%），3年为4.1%（90.8% vs 86.8%）。

在事后探索性分析中，IDFS和远处无复发生存的分段HR估计表明，在2年研究治疗期结束后，阿贝西利的效应大小随着时间的推移而增加。

总生存数据仍未成熟，组间未达显著性。阿贝西利组的157例（5.6%）和单独内分泌治疗组173例（6.1%）死亡（HR=0.929，对数秩p=0.50）。

虽然目前全球范围内和我国均首选内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。但 CDK4/6 抑制剂并非万能，经其治疗后仍发生病情进展的患者又该如何选择方案呢？换个CDK4/6 抑制剂能否再建奇功？

为此，Ⅱ期MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±瑞博西利对既往在任何CDK4/6抑制剂+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。今年 ASCO上公布了相关结果。

 在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和瑞博西利/安慰剂而被剔除。结果显示，与安慰剂组相比，氟维司群或依西美坦+瑞博西利组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月vs 2.76个月）（HR=0.56，p=0.004）。

接受氟维司群治疗的患者也出现了类似结果，随机分配到瑞博西利和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月（HR=0.59，p=0.02）。

MAINTAIN结果表明，对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者，跨线再挑战瑞博西利联合内分泌治疗，可再次获得5.29个月的中位PFS，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂瑞博西利进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。

那对于症状性内脏转移、内脏危象等侵袭性疾病的HR+/HER2-乳腺癌患者，目前临床上主要选择化疗，以达到快速控制疾病的目的。那么，CDK4/6抑制剂＋ET能否取代化疗呢？在今年SABCS大会上，瑞博西利的RIGHT Choice研究进行了回答。

II期RIGHT Choice研究也是第一个比较CDK4/6抑制剂联合内分泌方案与联合化疗方案用于绝经前和围绝经期高侵袭性晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的前瞻性随机对照临床研究，研究纳入了超过50%的内脏危象患者。

结果表明，瑞博西利联合ET较CT联合方案在高侵袭性绝经前和围绝经期HR+/HER2-乳腺癌患者中延长了近1年的PFS（中位PFS：瑞博西利+ET 24.0个月 vs 联合CT 12.3个月；HR=0.54；p=0.0007）；此外，瑞博西利+ ET组与联合CT组的ORR（65.2% vs 60%）和临床获益率（80.4% vs 72.7%）相近；瑞博西利+ ET与联合CT缓解时间（中位缓解时间 4.9个月 vs 3.2个月）也相似。

综上所述，RIGHT Choice研究证明了一线瑞博西利+ ET在绝经前/围绝经期高侵袭性晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的PFS优于联合化疗方案。瑞博西利+ ET为该类以往只能使用化疗的患者提供了新RIGHT Choice。

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