这款「老国货」：比HER2阳性晚期乳腺癌经典一线mPFS长6个月…

11月3日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，吡咯替尼片拟纳入突破性疗法，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

作为中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物，吡咯替尼从I期临床走向II期，再向III期迈进，并且从晚期二线进军一线，还布局了早期新辅助治疗，可谓一路高歌猛进：

而本次新适应症则被纳入“突破性疗法”，这款国产新星到底有多强？我们今天一起来看III期PHILA研究的“突破性数据”！

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验，根据在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果显示，吡咯替尼联合组的中位无进展生存期（mPFS）突破2年，刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的最长mPFS，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。

PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组和对照组的曲妥珠单抗经治患者分别为46/297和42/293）。主要研究终点是研究者（INV）评估的PFS，次要研究终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

从本次ESMO公布的研究数据来看，截至2022年5月25日，中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，吡咯替尼组中，INV评估的mPFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P < 0.0001）。并且IRC评估的mPFS，吡咯替尼组更是长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。

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此外，值得注意的是，无论曲妥珠单抗是否经治，吡咯替尼都能提高无进展生存获益，在数据上似乎经治组的疗效更加出色。吡咯替尼组与对照组相比：NA vs 9.3个月（HR=0.23, 95% CI 0.12-0.46）；未经治患者：21.9个月 vs 10.4个月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.54）。

最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低 (62.6% vs 65.2%)、白细胞计数降低 (53.2% vs 50.9%) 和腹泻 (46.5% vs 3.1%)。严重 TRAE 的发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。

总的来说，吡咯替尼组相比对照组，显著延长了INV评估的mPFS长达1年以上，其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益，并且IRC评估的mPFS甚至延长接近2年。虽然目前尚无头对头对比研究，但间接比较小分子联合大分子的新双靶策略（吡咯替尼+曲妥珠单抗）相对于既往的曲帕双靶策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），新双靶策略将mPFS从18个月延长到了24个月，也就是一年半到两年的显著的提升，数据令人十分鼓舞！

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，在我国，2020年中国癌症数据显示，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万例），死亡病例约11.7万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移，HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%。

以赫赛汀（曲妥珠单抗）为代表的抗HER2药物应用于临床后，为无数的HER2阳性乳癌患者带来生存延长。曲妥珠+帕妥珠的曲帕双靶组合更是凭借在CLEOPATRA研究中的强劲表现，占据HER2乳癌晚期一线头把交椅多年，至今屹立不倒！

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发HER1/HER2/HER4靶向药物。

作为一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼通过阻止肿瘤细胞内表皮生长因子（EGFR）和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。

与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。同时口服剂型也为患者带来便利性。