三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC 5年生存率仅为77%，晚期患者5年生存率仅为14%。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据。2021年7月，继帕博利珠单抗（K药）获批用于晚期TNBC后，FDA批准K药与化疗联用，在手术前作为新辅助疗法，并在手术后单药作为辅助疗法，治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，开启了早期三阴乳癌的免疫之路。
36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！
首个也是目前唯一获批用于早期三阴性乳腺癌的免疫药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）发表于《新英格兰医学杂志》的KEYNOTE-522研究，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率。
KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。
结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。
K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。
无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。
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I药治疗早期TNBC 5年的总生存100%
近日，国际顶级组织ESMO旗下的《Annals of Oncology》杂志就刊登了一项新的研究，NACT中加入度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1抑制剂）治疗，早期三阴性乳腺癌患者3年的总生存率高达95.2%，接受治疗后达到病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者5年的总生存率达到100%。
本次研究为一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验（GeparNuevo试验，NCT02685059）。2016年6月至2017年10月期间，该研究纳入174名TNBC患者，其中I药组88例，化疗组86例。研究的主要终点是病理学完全缓解（pCR），次要终点目标包括侵袭性无病生存期（iDFS）、远处无病生存期（DDFS）和总生存期（OS）。中位随访时间达到了43.7个月。
研究结果显示：
（1）3年无侵袭性疾病生存(iDFS) ：度伐利尤单抗组为85.6%，安慰剂组为77.2%；
（2）3年远处无病生存率（DDFS）：度伐利尤单抗组为91.7%，安慰剂组为78.4%；
（3）3年总生存率（OS）：度伐利尤单抗组为95.2%，安慰剂组为83.5%。
即使没有出现病理完全缓解的患者，接受度伐利尤单抗治疗后，不论是侵袭性无病生存率、远处无病生存率都有所改善。
截至研究随访结束，度伐利尤单抗组出现病理完全缓解的患者中没有任何一例患者出现远端转移或死亡。和治疗后没有获得病理完全缓解的患者相比，获得病理完全缓解的患者总的生存率提高了约70%。随访60个月的存活率为100%，没有患者死于乳腺癌或其复发。
作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型，如今，K药、I药在早期TNBC领域大展身手，使得TNBC长生存成为可能，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！
参考来源：
[1]Peter Schmid, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-NegativeBreast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:556-567DOI:10.1056/NEJMoa2112651
[2]Loibl S, Schneeweiss A, Huober J, et al. Neoadjuvant durvalumab improves survival in early triple-negative breast cancer independent of pathological complete response. Ann Oncol. 2022 Aug 9:S0923-7534(22)03791-7. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.1940. Epub ahead of print. PMID: 35961599.
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