DS-8201，强大的破局者，T-DM1降价52%-咚咚肿瘤科

老牌的MNC企业阿斯利康、辉瑞、罗氏，在免疫治疗时代，表现都差强人意。

而佛系的施贵宝和默沙东，则依托于O药和K药迅速崛起。

辉瑞依托于新冠口服特效药走出泥沼，

而阿斯利康和罗氏，则押注ADC赛道，竞争日益白热化。主要竞逐的焦点，在于HER2+乳腺癌市场。

近日，罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价，幅度高达52%：

160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元；
100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。

面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201，虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1，有先发优势。

但高昂的价格，导致市场覆盖很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1，此时，趁DS-8201还未上市，大幅降价抢夺市场，也是情理之中的选择。

接下来，我们详细来谈下HER2+乳腺癌领域的竞逐态势。

细数罗氏怎样布局的坚固堡垒，又面临怎样的危机？

——乳腺癌流行病学与分子分型——

乳腺癌，是女性中最常见的癌症，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成为全球第一大癌症，WHO国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，死亡68万例。

而在中国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO预测，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。

乳腺癌是异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称为激素受体（HR））以及人表皮生长因子受体2（HER2）的状态分为不同的亚型（见下图）。

乳腺癌免疫组化整份报告中，比较关键的主要就是ER、PR、Her-2、ki67这四个指标，因为这是判断乳腺癌的分子分型的指标，更是直接关乎后期的治疗方案的制定。HR和HER2的状态决定药物治疗的选择。

如果ER/PR/HER2都为（-），那么就是三阴性乳腺癌，也是治疗最为棘手的乳腺癌类型，目前正成为免疫治疗期冀突破的恶性癌种，本文主要涉及HER2阳性乳腺癌。

图1：乳腺癌分子分型

——HER2靶点与乳腺癌——

HER2，又名ERBB2，必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

HER2在 20%~30%的乳腺癌中都有表达的增加。是乳腺癌预后判断因子，增加肿瘤细胞的侵袭能力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。

图2：HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路

常用的检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)等。

HER-2(0)和HER2(1+)表示免疫组化结果为阴性;
HER-2(2+)表示尚不能确定是阴性还是阳性，需要ISH(原位杂交法)检测进一步确定;
HER-2(3+)表示阳性。

图3：HER2阳性辨别

目前常用的抗HER2药物主要分为三大类，分别是：

单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）

小分子（拉帕替尼、吡咯替尼）

ADC（T-DM1、DS-8201）。

图4：乳腺癌抗HER2药物上市情况

——HER2+乳腺癌治疗格局——

曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏旗下的基因泰克公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（1998年）。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗并称罗氏的三驾马车。根据2005年的三项主要研究结果，曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌的治疗。

图5：HER2+乳腺癌指南推荐

上图是根据2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌围手术期及晚期1线和2/多线的指南药物推荐。

HER2+乳腺癌，一直都是罗氏的天下，最早的曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗，曲帕双靶加紫衫的联合方案已经成为晚期一线及围手术期的治疗新标准。

并不断强调全程抗HER2管理，且正在推动获批适应症为晚期二线的第二代ADC药物 T-DM1在临床上作为曲帕双靶治疗失败后的方案新选择。

但近年来，随着第三代ADC药物 DS-8201的上市，罗氏对于HER2+乳腺癌的垄断地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已经将DS-8201的推荐级别高于T-DM1，用于： her2阳性、复发性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治疗二线方案。

而T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。

图6：DESTINY-Breast03研究

这种推荐级别的调整，源于DS-8201的亮眼数据。

今年的ESMO大会上公布了T-DXd（DS-8201）与T-DM1的头对头试验DESTINY-Breast03的结果，这是一项多中心、开放标签、随机的 3 期研究。比较了 T-DXd 与 T-DM1 在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

本次实验的主要终点为无进展生存期（PFS），上图是T-DXd与T-DM1的PFS对比，DS-8201在12个月的PFS为75.8%，比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的风险比（HR）低至0.28，也就是说相比T-DM1，其降低患者疾病进展和死亡风险达72%。

图7：DESTINY-Breast03研究

次要研究终点为中位无进展生存期（mPFS），基于主要研究终点独立盲审委员会评估的PFS来看，至今为止DS-8201还未达到mPFS，67%的患者没有发生疾病进展，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。

基于研究者评估的mPFS来看，DS8201为25.1个月而T-DM1为7.2个月，DS8201的mPFS超2年，是T-DM1组的3.5倍。就算是一线治疗的mPFS也只是18.7个月，DS-8201确实有神药的称号。

——三阴乳腺癌延续战斗——

阿斯利康与罗氏在HER2+乳腺癌的竞争已经延续到了更为凶险的三阴乳腺癌。

此次对决的不是DS-8201与T-DM1，而是罗氏的阿替利珠单抗与阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。

2021年08月29日，罗氏已决定自愿从美国撤回一项加速批准：抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（Abraxane，白蛋白结合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治疗经FDA批准的检测方法证实肿瘤表达PD-L1、不可切除性、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一种TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 临床试验中的1期数据。

初期数据还是令人振奋的，根据盲法独立中央审查（BICR）评估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治疗的 44 名患者中，有 15 名观察到客观缓解， ORR 为 34%。中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13 个月）后，14 名确认的完全/部分缓解 (CR/PR) 和 1名等待确认的CR/PR，另外 17 名患者病情稳定（SD）。中位缓解持续时间 (DOR) 未达到（范围，2.7 – 7.4 +个月）。观察到的疾病控制率 (DCR) 为 77%。

总结起来，罗氏对于乳腺癌的垄断地位正在被打破，错失免疫检查点抑制剂红利的阿斯利康，正在积极拓展ADC赛道。

在临床患者获益这个前提下，没有垄断可言，真正造福临床的药物值得市场的追捧。也是鉴于DS-8201的成功，国内也涌现出一众布局第三代ADC药物的药企，例如美雅珂的MRG002、科伦药业(SZ002422)的A166、新码生物的ARX788等。风险与机遇并存，正如RC48对T-DM1的乳腺和胃癌的分化结果，期望能够在第三代ADC上弥补缺陷。

参考文献：

1. CSCO乳腺癌诊疗指南2021版

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