戈沙妥珠单抗获批，开启三阴性乳腺癌治疗ADC时代-咚咚肿瘤科

2022年6月7日戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，简称SG，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者（批准文号：国药准字SJ20220015）。

本次获批，不仅是国内新药可及加速同步全球的重要体现，更让国内患者看到从戈沙妥珠单抗治疗中获益的希望。作为全球首款靶向Trop-2的ADC药物，基于IMMU-132-01、ASCENT研究等强势证据，戈沙妥珠单抗治疗TNBC已展现出优于现有治疗方案的疗效。更值得关注的是，基于其结构和作用机制方面的独特属性，戈沙妥珠单抗也是新一代ADC药物研发的重要标杆，并且在探索更广泛的获益人群的研究方面，戈沙妥珠单抗也始终走在前列。

独具匠心——揭秘戈沙妥珠单抗

结构设计和作用机制的独特属性

1.Trop-2已成为继HER2之外，乳腺癌领域最具潜力的治疗靶点

戈沙妥珠单抗的成功研发与其作用靶点以及抗体、连接子、载药的性质密不可分，其作用靶点Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，其膜内结构域可以通过磷酸化介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色[1-2]。并且Trop-2的过表达与实体瘤患者的不良预后显著相关[3]。在TNBC中有88%患者为Trop-2中高表达，在正常组织中表达有限[4]。此外，Trop-2还能介导抗Trop-2抗体的内吞作用[2]。由此表明，Trop-2可以作为一个合适的癌症治疗靶点。

2.选择特异性靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体hRS7

目前主流ADC药物的单克隆抗体一般都采用IgG1抗体[1,5,6]。戈沙妥珠单抗的抗体采用了特异性靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体--hRS7，其与Trop-2的亲和力很强，而且免疫原性低、稳定性高、半衰期长，同时具有较强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应[4]。

3.采用pH敏感性的可裂解连接子CL2A，结构中引入PEG增加亲水性

戈沙妥珠单抗采用PH敏感性的可裂解连接子--CL2A，连接部位对pH条件敏感，在循环系统中不易水解，而在肿瘤细胞溶酶体内或肿瘤微环境的酸性环境中可发生水解，释放的SN-38可渗透进入临近肿瘤细胞发挥旁观者效应。此外，CL2A在结构上引入了聚乙二醇（PEG）亲水基团，能增加连接子的亲水性，改善ADC溶解性。并且戈沙妥珠单抗采用半胱氨酸偶联，偶联位点最多为8，因而所得产物异质性较小，均一性更高。并且得益于连接子技术的优化，当偶联载药的平均数高达7.6时（DAR=7.6，接近理论最高值），也能保证ADC药物的稳定性，不会因为发生聚集而被清除体外[7-9]。

4.选择具有中等毒性、独特作用机制的载药SN-38

由于肿瘤细胞表面靶抗原数目有限，每个ADC分子可携带的载药也有限，并且真正到达靶细胞的ADC药物不足1%，因此载药的IC₅₀值需达到纳摩尔甚至皮摩尔级别[10]；但同时也要考虑高活性载药的脱靶毒性以及与乳腺癌常用化疗药物交叉耐药的问题。戈沙妥珠单抗的载药SN-38是伊立替康的活性代谢产物，主要通过抑制拓扑异构酶Ⅰ阻止DNA的复制和转录，与乳腺癌常用化疗药物作用机制不同，不存在交叉耐药性。并且SN-38的IC₅₀在纳摩尔范围内（约1.0-6.0 nM），与目前ADC的其他载药相比，具有中等效力[11-13]。

实力卓越——突破性的

研究成果点亮TNBC治疗希望

大家可以关注公众号”三阴姐妹互助圈“下载三阴乳腺癌的治疗资料包和添加病友群，请扫下面的二维码。

目前TNBC的治疗仍以化疗为主，尽管PARP抑制剂、免疫治疗带来了TNBC一线精准治疗的可能性，但是仍受到gBRCA突变、PD-L1表达的影响。TNBC≥2线治疗手段依旧匮乏，研究表明对于既往接受过化疗的晚期TNBC患者，后续再选择标准化疗的缓解率较低，仅为10%-15%，无进展生存期（PFS）则仅为2-3个月[14]。因此TNBC治疗领域仍存在较大未被满足的临床需求，而戈沙妥珠单抗的出现将打破了这一治疗窘境。

IMMU-132-01是一项多中心、单臂、开放标签的I/II期篮子试验[14-15]，旨在评估戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌的疗效和安全性，共入组495例患者，其中包括108例TNBC患者，结果表明，TNBC队列的客观缓解率（ORR）为33.3%（包括3例完全缓解和33例部分缓解），中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月；根据独立中心审查委员会的评估，ORR和中位DOR则分别为34.3%和9.1个月。患者的临床获益率（CBR）为45.4%，中位PFS为5.6个月，总生存期（OS）为13.0个月。该研究的突破性成果可以说为TNBC的治疗注入了新鲜血液，研究数据在2019年全文发表于The New England Journal of Medicine（《新英格兰医学杂志》，NEJM）。并基于此研究，2020年4月美国FDA加速批准戈沙妥珠单抗用于既往已接受过≥2线治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者。

在后续的确证性III期ASCENT研究[16-17]中，纳入了468例非脑转移、既往接受过≥2线（无上限）标准化疗方案[包含（新）辅助化疗后12个月内复发进展，并接受了一种针对转移性疾病治疗方案的转移性TNBC患者]。研究结果表明，戈沙妥珠单抗相比单药化疗，能将中位PFS显著延长至5.6个月，HR 0.39。戈沙妥珠单抗降低疾病进展风险高达61%，且戈沙妥珠单抗为不同亚组的患者均带来了PFS获益，包括既往接受过多种化疗方案的耐药患者。

另外值得一提的是，由于乳腺癌的时空异质性，其ER、PR、HER2状态在疾病复发和进展时可能发生改变。对于HR和HER2阳转阴患者继续进行内分泌或抗HER2治疗的效果差，将影响患者的生存预后。ASCENT研究针对首诊是否为TNBC的亚组（包括近1/3首诊非TNBC）分析显示，戈沙妥珠单抗治疗首诊非TNBC，即HR或HER2阳转阴的患者疗效依然显著，该亚组分析结果也于2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）进一步公布[18]。并且戈沙妥珠单抗显著延长中位OS至12.1个月，死亡风险下降52%；且ORR高达35%，是化疗组的7倍；中位缓解持续时间（DoR）则长达6.3个月。此外，包括伴有脑转移患者的总人群（529例）生存获益与之类似，中位PFS和中位OS分别为4.8个月和11.8个月。

而在安全性方面，研究显示因不良事件而停药的发生率较低（仅3%）[17]，戈沙妥珠单抗的给药持续时间较长，最长达到22.9个月（中位4.4个月），足见其治疗耐受性良好。戈沙妥珠单抗最具临床意义的3级和4级不良事件为中性粒细胞减少和腹泻，通过支持性治疗措施即可有效管理，并且治疗相关肺炎或者间质性肺炎的发生率极低，在多种混杂因素的背景下，仅1例患者观察到可逆性的3级肺炎。并且2021年ESMO大会公布的ASCENT研究关于患者健康相关生活质量(HRQoL)的研究报道[19]中，戈沙妥珠单抗组的全球健康状况指数（GSH）、躯体、情绪功能的改善程度显著大于化疗组，并且对疲乏、疼痛、呼吸困难和失眠症状的负面影响更小。基于突破性的疗效和良好的安全性数据，ASCENT研究结果于2021年发表于NEJM，并在2021年4月获得了FDA完全批准，用于既往接受过至少2种系统治疗，其中至少1种为针对转移性疾病的治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。

此外，ASCENT研究的生物标志物分析[20]中，不同Trop-2表达的患者接受戈沙妥珠单抗治疗相比化疗具有OS全面获益，Trop-2高、中、低表达的患者的中位OS分别为14.2个月vs.6.9个月、14.9个月vs.6.9个月、9.3个月vs.7.6个月。这也提示，基于较高的DAR（7.6）以及具有独特双释放机制的旁观者效应，使得戈沙妥珠单抗对Trop-2表达的依赖性较低，这也决定了临床使用戈沙妥珠单抗并不需要检测Trop-2表达水平，因而更具便捷性。

值得强调的是，戈沙妥珠单抗二线及以上治疗晚期TNBC的中国桥接研究EVER-132-001（纳入80例中国患者），早在2021年11月10日就已经公布达到了主要终点，经独立审评委员会评估的ORR为38.8%。戈沙妥珠单抗的安全性特征与既往研究报告类似，未发现新的安全性信号[21]。正是基于上述研究成果，戈沙妥珠单抗终于迎来了国内获批上市的高光时刻，相信随着这一刻的到来，越来越多的TNBC患者将迎来新的治疗曙光。

独探索不断—戈沙妥珠单抗

领跑Trop-2靶向ADC竞争赛道

戈沙妥珠单抗不仅在TNBC≥2线治疗领域具有亮眼表现，并且还将线数前移至TNBC晚期一线以及早期新辅助/辅助治疗阶段，在一线治疗方面，如戈沙妥珠单抗联合免疫的伞式研究Morpheus-TNBC，以及戈沙妥珠单抗单药或戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗PD-L1阴性TNBC的Saci-IO TNBC研究。而在早期乳腺癌的治疗探索方面，如戈沙妥珠单抗单药或联合帕博利珠单抗新辅助治疗早期TNBC的II期NeoSTAR研究初步结果显示，29例患者的病理完全缓解（pCR）率为30%[22]；以及正在开展的戈沙妥珠单抗相比化疗辅助治疗高复发风险的早期TNBC的III期SASCIA研究[23]。

戈沙妥珠单抗的研发布局不仅限于TNBC，它还被证实在HR+/HER2-乳腺癌中具有临床获益。为进一步验证戈沙妥珠单抗针对HR+/HER2-乳腺癌的疗效，开展了TROPiCS-02 III期研究。该研究于2022年6月5日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布初步结果[24]，与医师选择化疗相比，戈沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-患者的疾病进展或死亡风险减少34%，1年无进展生存率显著提高（21%比7%），且总生存首次中期分析显示出改善趋势。此外，目前戈沙妥珠单抗III期亚洲临床研究也正在开展中，旨在比较戈沙妥珠单抗与医生选择治疗用于既往至少接受过≥2线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性[23]。

总之，戈沙妥珠单抗不仅在结构设计和作用机制上别具一格，在疗效和安全性方面更是优势显著，伴随着适应症的正式获批，也让我们对TNBC的治疗获益有了新的期待。并且作为首个Trop-2靶向ADC，在ADC药物快速发展的黄金时期，戈沙妥珠单抗将当之无愧地成为Trop-2靶向ADC赛道的领跑者。

参考文献：

[1]Khongorzul P,et al.Mol Cancer Res.2020 Jan;18(1):3-19

[2]Goldenberg DM,et al.Oncotarget.2018 Jun 22;9(48):28989-29006.

[3]Zeng P,et al.Sci Rep.2016 Sep 20;6:33658.

[4]Seligson JM,et al.Ann Pharmacother.2021 Jul;55(7):921-931.

[5]Lu RM,et al.J Biomed Sci.2020 Jan 2;27(1):1.

[6]Chen Y,et al.Front Immunol.2020 May 29;11:1088

[7]Joubert N,et al.Pharmaceuticals(Basel).2020 Sep 14;13(9):245.

[8]Cardillo TM,et al.Clin Cancer Res.2011 May 15;17(10):3157-69.

[9]https://www.pharmasalmanac.com/articles/linking-novel-medicines-to-patients-with-hard-to-treat-cancers-for-improved-quality-of-life

[10]Ponziani S,et al.Int J Mol Sci.2020 Jul 31;21(15):5510.

[11]Goldenberg DM,et al.Oncotarget.2015

[12]Goldenberg DM,et al.MAbs.2019

[13]Goldenberg DM.Expert Opin Biol Ther.2020.

[14]Bardia A,et al.N Engl J Med.2019 Feb 21;380(8):741-751.

[15]Bardia A,et al.Ann Oncol.2021 Jun;32(6):746-756

[16]Bardia A,et al.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.

[17]Bardia A,et al.2022 ASCO.Poster 1071.

[18]J.O’Shaughnessy,et al.2021 ESMO abstract 258P.

[19]S.Loibl,et al.2021 ESMO abstract 257P.

[20]Bardia A,et al.Ann Oncol.2021;32(6):746-756.

[21]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/11/everest-medicines-and-gilead-sciences-jointly-announce-phase-2b-study-of-sacituzumab-govitecan-conducted-in-china-of-patients-with-metastatic-triple-n

[22]https://clinicaltrials.gov/

[23]Laura Spring,2022 ASCO Annual Meeting Abstracts,512 poster discussion session

[24]Rugo HS,Bardia A,MarméF,et al.J Clin Oncol.2022;39(17_suppl):LBA1001.

点击查看全文

本文仅供医学药学专业人士阅读