一线治疗晚期三阴乳腺癌ORR高达74%！「后浪」TROP2-ADC强势登场！| ESMO BC 2022

晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者的治疗选择通常以化疗为主，但生存获益有限，急需改进治疗策略。一线化疗联合免疫检查点抑制剂可改善预后，但仅适用于PD-L1+的a/mTNBC患者。近年来，抗体偶联药物（ADC）在TNBC领域崭露头角，为患者带来了新的治疗希望。

2022年ESMO BC大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究显示，新型TROP2-ADC药物Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，DS-1062）联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab）一线治疗晚期TNBC成绩亮眼！这位对标戈沙妥珠单抗（Trodelvy）的TROP2-ADC新秀交出了什么样的答卷，我们赶紧来看~

BEGONIA（NCT03742102）是一项正在进行的2部分、开放标签研究，旨在评价度伐利尤单抗（简称D）联合其他疗法（包括ADC）用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。

这项研究纳入了至少18岁的不可切除a/mTNBC患者，ECOG体能状态为0或1，器官功能可接受，并根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病，距上一次接受紫杉烷治疗至少12个月。此外，患者既往未接受过IV期疾病的治疗，也未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗。

在研究的第一部分，患者被随机分到5个开放队列：

● 紫杉醇（P）+度伐利尤单抗（D）（n=20）；

● Dato-DXd＋D（n=30）；

● Capivasertib（AKT抑制剂，AZD5363）＋P＋D（n=30）；

● Oleclumab（CD73单抗，MEDI9447）＋P＋D （n=30）；

●T-DXd（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，Enhertu）＋D（n=30）。

主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR、PFS、DoR和OS。

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ESMO BC会议期间分享的为研究第一部分中Dato-DXd＋D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg + D 1120 mg静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月，仍有83%患者接受治疗。

此次分析的29例患者均接受了Dato-DXd+D治疗。中位年龄为51岁（范围33-72）。31%患者既往未接受过治疗。接受过早期疾病治疗的患者接受过放疗（59%）、细胞毒性化疗（66%）、紫杉烷（48%）、蒽环类药物（55%）、铂类化合物（17%）、激素治疗（21%）或靶向治疗（7%）。超过一半患者有内脏转移（69%）和淋巴结转移（76%）。在PD-L1表达方面，72.4%为低表达（小于5%）、17.2%为高表达（大于或等于5%）、10.3%数据缺失。

在中位随访3.9个月（范围，2-6）时，双联治疗在27名可评估反应的患者中获得了74%的确证客观缓解率（ORR）（95%CI，54%-89%）：20例达到PR（部分缓解）/CR（完全缓解），其中CR 2例（7%），PR 18例（67%）。值得注意的是，无论PD-L1表达如何，均观察到缓解。

在安全性方面，所有参与者都经历了任何级别的不良反应（AEs），28%患者为3或4级。此外，93%的患者经历了任何级别的治疗相关AE（TRAE）；28%患者发生3或4级TRAE。17%的患者出现严重毒性反应。

最为常见的报告毒性包括口腔炎、脱发、恶心、便秘、疲劳、皮疹和呕吐。值得注意的是，该组合腹泻率较低，仅14%患者发生，所有病例均为1级。未观察到间质性肺疾病/肺炎或中性粒细胞减少病例。

4例（14%）患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低，4例（14%）发生1次Dato-DXd给药延迟，4例（14%）发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。毒性导致3%患者死亡，7%患者发生导致所有治疗停止的AE。

研究的第二部分为Ⅱ期扩展阶段，包括Dato-DXd＋D和T-DXd＋D两个治疗组；主要终点是ORR，次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS，目前正在进行中。

BEGONIA试验的初步结果表明，TROP2-ADC Dato-DXd联合度伐利尤单抗在未筛选生物标志物人群中，一线治疗a/mTNBC表现出强大的治疗效果，且组合用药具有与单药一致的可管理安全性，未发现新的安全信号。期待后续研究的进一步推进，早日为TNBC患者更多带来好消息~

TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用。TROP-2在正常组织中表达极低，而高表达于多种肿瘤中，并与肿瘤预后较差相关，这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。而TROP-2在乳腺癌的表达率可达78%以上，TNBC甚至高达95%。

目前，市场上仅有一款获得批准上市的TROP2靶向药物——戈沙妥珠单抗（Trodelvy）。戈沙妥珠单抗是一款First in class抗TROP2-ADC，活性药物成分为 saciuzumab govitecan，由靶向TROP2抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶 I 抑制剂）的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。

而Dato-DXd是第一三共和阿斯利康合作研发另一款新型TROP2-ADC，通过可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接而成。从药物结构来看，Dato-DXd和T-DXd的区别主要在靶点（TROP-2和HER2），而连接子和载荷药物基本相似，二者均可发挥“抗肿瘤旁观者效应”。Dato-DXd目前临床数据十分喜人，有望成为TROP2-ADC中的佼佼者。