乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性健康。对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗可以降低肿瘤细胞对雌激素的利用及患者的复发风险。绝经前女性的体内雌激素主要来自卵巢，卵巢功能抑制（OFS）辅助治疗能够抑制雌激素的生成，降低循环中雌激素水平，因而成为内分泌治疗的重要手段[1]。并且随着研究数据的不断披露，具备哪些临床病理特征的患者能从OFS治疗中获益逐渐达成共识，而这些病理特征也是既往接受辅助化疗患者的重要指征。
对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，辅助内分泌治疗中加入OFS可以显著改善患者预后，国内外权威指南/共识对其应用价值均予以了肯定，并且针对OFS获益人群的临床病理特征作了具体阐述。中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[2]：1. 转移淋巴结阴性且ER/PR阳性，同时具备以下条件：pT≤2 cm；组织学I级；LVI阴性；HER2阴性；年龄≥35岁；Ki67≤20%或实验室中位值的低危患者，或者HER2阴性且不满足上述条件，但多基因检测低危的患者，若存在SERM禁忌证，推荐OFS单药或者OFS+AI治疗。2. 不符合低/高危定义的其他情况，推荐联合OFS的内分泌治疗。3. 1-3枚阳性转移淋巴结且ER/PR阳性，具备以下条件之一：组织学Ⅲ级；pT>5 cm；HER2阳性；多基因检测高危的患者，或者不考虑转移淋巴结，而ER/PR阴性的高危患者，或者≥4枚阳性转移淋巴结的高危患者，推荐联合OFS的内分泌治疗。2021年St. Gallen共识[3]中，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险（年龄<40岁、淋巴结阳性、高Ki67、Luminal B型、中危或高危基因组标记）接受化疗后仍处于绝经前状态，临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁，临床分期Ⅱ期乳腺癌。2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南[4]：较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。
既往接受辅助化疗且化疗后未绝经的患者从OFS治疗中获益更多
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OFS在绝经前激素受体阳性乳腺癌中治疗地位的奠定与系列临床研究成果密不可分。2014年的SOFT研究[5]，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合AI组的5年无乳腺癌生存率分别为78.0%、82.5%和85.7%，绝对获益分别为4.5%和7.7%，乳腺癌发生风险分别降低了22%和35%；在年龄<35岁的年轻患者中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合芳香化酶抑制剂组的5年无乳腺癌生存率分别为67.7%、78.9%和83.4%，5年无乳腺癌生存绝对获益分别为11.2%和15.7%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上。2018年新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群获益[6]，OFS[1]联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高DFS（83.2% vs 78.9%）及OS（93.3% vs 91.5%）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高DFS（85.9% vs 78.9%）。未化疗亚组和化疗亚组患者的DFS获益趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为76.7% 和 71.4%，绝对获益为5.3%；未化疗亚组，8年的DFS分别为90.6%和87.4%，绝对获益为3. 2%。在小于35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为73%和64.3%，绝对获益为8.7%。且在亚组分析中显示，HER2状态并不影响OFS的疗效。2019年韩国乳腺癌研究小组公布的ASTRRA研究中[7]，纳入了雌激素受体阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，评估他莫昔芬（5年）+OFS[2]（2年）对比他莫昔芬（5年）的疗效。该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，并每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时进行随机。对化疗诱导闭经的患者先给予口服他莫昔芬。结果显示，OFS联合他莫昔芬相比他莫昔芬单药用于化疗后未绝经或月经复潮的乳腺癌辅助内分泌治疗，能显著降低疾病复发风险高达31.4%（两组的5年DFS 率分别为91.1%和87.5%），并显著降低死亡风险高达69%（两组的5年OS率分别为99.4%和97.8%）。此外ASTRRA研究结果还发现，约90%的患者在化疗结束2年内卵巢功能得到恢复。该研究充分提示对于接受化疗序贯雌激素受体调节剂（SERM）单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。
既往辅助化疗治疗指征与OFS获益人群的临床病理特征具有一致性
在临床病理特征方面，国内外指南需要综合考量年龄、淋巴结、肿瘤大小、ki67、瘤种脉管侵犯、ER、PR、HER2、组织学分级等因素，如下一项或多项中高危因素的患者，如年龄≤35岁，pT＞2 cm，淋巴结阳性，组织学分级≥2级，均需要考虑使用OFS，对于部分高危而处在围绝经期的患者，应该根据患者化疗后具体的月经状态选择。而对于激素受体阳性患者，若符合以下治疗指征：1. 淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1-3个阳性并伴有其他复发风险的高复发风险患者。2. 符合以下危险因素之一：淋巴结1-3个阳性；ki67高表达（≥ 30）；pT＞2 cm；年龄<35 岁的较低复发风险患者，均推荐辅助化疗[8]。由此可以看出，既往接受辅助化疗方案的绝经前激素受体阳性患者的治疗指征与国内外指南/共识推荐的考虑使用OFS治疗的患者的临床病理特征存在一致性。这可能在一定程度上解释了上述研究中辅助化疗后的未绝经患者接受OFS联合他莫昔芬或AI治疗相比他莫昔芬单药能获得更好的生存获益。OFS是有效降低绝经前激素受体阳性乳腺癌患者复发风险的重要手段，已经应用于乳腺癌治疗数十年，在针对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗领域占据着重要治疗地位，受到了国内外指南/共识的一致推荐。并且结合循证医学研究以及临床实践数据分析等，可以筛选出能从OFS辅助治疗中获益的患者，从而为临床决策提供参考依据。开发多项技术对亚临床乳腺癌进行定位活检诊治；胸腔镜辅助内乳区前哨淋巴结活检与清扫；开展乳房重建与整形，致力于将乳腺癌保乳手术和乳房重建相结合。发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金3项，省、部级科研立项12项。
[1]梁跃, 陈伟国, 李亚芬,等. 绝经前乳腺癌卵巢功能抑制辅助治疗的影响因素[J]. 中华肿瘤杂志, 2016, 38(5):6.[2]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[3]THOMSSEN C, BALIC M, HARBECK N, et al. St. Gallen/Vienna 2021: a brief summary of the consensus discussion on customizing therapies for women with early breast cancer. Breast Care (Basel), 2021, 16(2): 135-143.[4]BURSTEIN H J, LACCHETTI C, ANDERSON H, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptorpositive breast cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression.J Clin Oncol, 2016, 34(14): 1689-1701.[5]FRANCIS P A, REGAN M M, FLEMING G F, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med, 2015, 372(5): 436-446.[6]FRANCIS P A, PAGANI O, FLEMING G F, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137.[7]Hyun-Ah Kim, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):434-443.
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