恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）是一种新型的口服透过血脑屏障多靶点抗肿瘤抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者。因其并不针对某一种特定的癌症类型，而适用于广泛实体瘤以及超强的疗效被人们所熟知，甚至被称为“神药”！
在近期举办的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，恩曲替尼再传捷报：STARTRK-2 II期临床试验（NCT02568267）更新数据显示，在更新的长时间随访分析中，恩曲替尼继续对NTRK融合阳性乳腺癌患者产生深度和持久的效果！且与之前的报道一致，恩替尼在NTRK融合阳性乳腺癌患者中安全可控。
STARTRK-2更新：
ORR71%！无惧脑转！
STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型，包括NTRK融合阳性乳腺癌患者。此外，无论是否有中枢神经系统（CNS）转移均可入组，且患者需未使用过TRK抑制剂。
入组患者接受恩曲替尼600mg，每天一次。在第一个治疗周期后评估肿瘤负荷，随后每8周根据RECIST v1.1标准进行一次盲法独立中心（BICR）评价，基线CNS转移的患者需要定期进行脑部扫描。该研究的主要终点是BICR评价的总缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DOR）。次要终点包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）、颅内疗效、CNS进展和安全性。
7例NTRK融合阳性乳腺癌患者中位年龄为61岁（范围36-67），ECOG体力状态为0 （n = 3）、1 （n = 2）或2 （n = 2）。所有患者既往都接受过化疗、放疗和激素治疗，5名患者接受过靶向治疗，1名患者曾接受脑部放疗。
既往转移性疾病治疗线包括0（n = 3）， 1（n = 1）， 3（n = 1），和4或更多（n = 2）。2例患者在基线时出现CNS转移，所有患者自诊断以来的中位时间为130.1个月（范围32.6-309.1）。组织学包括非分泌型（n = 2）、分泌型（n = 4）和非特异性（n = 1）。
在本次数据更新中，在总体疗效方面，NTRK融合阳性乳腺癌患者（n = 7）的中位生存随访时间为35.3个月，中位PFS为10.1个月（95% CI：5.1-不可评估[NE]），中位OS为19.2个月（95% CI：5.1-NE）。
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ORR为71%（95% CI， 29.0%-96.3%）。2例患者达到完全缓解（CR），3例患者获得部分缓解（PR）。值得注意的是，其他2例患者的应答数据缺失。2名达到CR的患者均患有分泌性乳腺癌，3名PR患者中2名有分泌性乳腺癌。在5名缓解者中， DOR为12.9个月（95% CI， 4.2-NE）。
在颅内疗效方面，2例非分泌性NTRK融合阳性乳腺癌患者在基线时已发生CNS转移。第一名患者（HER2+；ER +；PGR-）在开始使用恩曲替尼前2-6个月接受了全脑放疗。该患者此前未接受过转移性疾病的全身治疗，并且获得整体PR 和颅内非 CR/非进展。另一患者（HER2 -；ER +；PGR+）曾接受6种转移性疾病的全身治疗。没有总体缓解数据，虽不考虑与治疗相关，其在第一次使用恩曲替尼 1.7个月后死亡。
值得注意的是，无论基线状态如何，没有患者经历中枢神经系统进展事件。
在安全性方面，在接受至少1剂量的恩曲替尼且安全性可评估的12例患者中，4例患者出现3级或更高的治疗相关不良反应（TRAE），包括贫血（n = 2）、疲劳（n = 1）和丙氨酸转氨酶升高（n = 1）。无5级TRAE记录，只有1名患者有系列TRAE。最常见的TRAEs包括头晕（n = 5）、恶心（n = 5）、贫血（n = 4）、便秘（n = 4）、呕吐（n = 4）、味觉障碍（n = 3）、腹泻（n = 3）、丙氨酸氨基转移酶升高（n = 3）、天冬氨酸氨基转移酶升高（n = 3）、血肌酐升高（n = 3）、感觉异常（n = 3）和体重增加（n = 3）。治疗相关不良事件导致6例患者剂量中断，5例患者剂量减少，1例患者停止治疗。
恩曲替尼：三大临床成绩喜人
国内上市未来可期？
目前，全球范围内仅有 2 款小分子 NTRK 抑制剂——拉罗替尼、恩曲替尼获批上市。我国也奋力追赶国际脚步。2021年10 月 28 日，罗氏的恩曲替尼国内申报上市，拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。申请数据来源主要由三项试验构成：两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。
三项临床的先前数据显示，恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤患者中表现出深层和持久的反应。而在此前，STARTRK-2的数据显示NTRK融合阳性乳腺癌患者的ORR为83%（n = 5/6），中位DOR为12.9个月（95%CI，4.2-NE），中位无进展生存期为10.1个月（95%CI，5.1-NE），中位总生存期为23.9个月（95%CI，5.1-23.9）。
NTRK：只看靶点，不论癌种！
开启治疗新理念
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。
不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念！
参考
文献
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