两大巨头临床试验接连失败，新型口服SERD到底还能行不能行？

内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。

氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。但最近，新型口服SERD的相关临床研究却接连折戟，我们来看看到底是怎么回事。

昨日(4月25日)，罗氏公布第一季度财报，同时该公司透露口服SERD giredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受giredestrant或医生选择的阿斯利康的Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。giredestrant队列的受试者在每个为期28天的周期中每日服用一次口服SERD。

在最新披露的信息中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。即便如此，罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论，并指出“疗效数据令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显。” 该公司补充说，总生存期数据仍不成熟。

无独有偶，在上个月14日，赛诺菲宣布口服SERD amcenestran用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。

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AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。

赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验数据，并与研究人员合作公布完整结果。amcenestran联合palbociclib一线治疗ER+/HER2-MBC的AMEERA-5研究以及早期乳腺癌患者辅助治疗的AMEERA-6研究将继续进行。

而作为全球首个口服SERD，Radius公司研发的艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上再度证明其实力：对既往接受过CDK4 / 6抑制的ER+，HER2- mBC患者的PFS具有统计学意义和临床意义改善！

EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。

研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。

此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。

以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！