第二次世界大战时期，氮芥气被当作化学武器应用于战争，后来人们偶然发现它可以杀灭体内的肿瘤细胞，这就是化学治疗的雏形[1]。随着不断涌现的各种化疗药物，化疗发展至今已有近百年的历史，尤其是在乳腺癌领域，化疗一直作为不可或缺的治疗手段之一。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是中国女性癌症相关死亡的主要原因，我国近2/3的乳腺癌患者被诊断时即为晚期。晚期乳腺癌（ABC）是一种可治疗但几乎无法治愈的疾病，而转移几乎是导致所有患者死亡的原因，常见的转移部位为骨、肺和肝。大约5%-10%的乳腺癌患者在初诊时即有远处转移，而早期患者中约有30%可发展为转移性疾病。并且晚期乳腺癌患者多为HR阳性（HR+）[2]。
HR+晚期乳腺癌一线治疗模式的真实世界最新证据有限，仍待进一步探索
新世纪以来，尽管随着乳腺癌分子分型的确立以及治疗药物的不断发展，内分泌治疗观念已经深入人心，但以蒽环和紫杉类为基础的化疗方案仍然是HR+ ABC最常用的治疗方案，其疗效也一直被认为不可替代。HR+乳腺癌作为最常见的表型，约占全部乳腺癌的70%-80%。对于HR+/HER2阳性（HER2+）ABC患者，首选一线治疗是抗HER2靶向药物联合化疗（CT）。而对于HR+/HER2阴性（HER2-）ABC患者，临床指南推荐一线内分泌治疗（ET）联合或不联合靶向药物，但不包括内脏危象和/或已知或疑似ET耐药的患者。其推荐主要是基于多项研究表明ET获益显著，且毒性更小、生活质量更高。一线ET方案根据既往治疗和肿瘤进展情况可以选择芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群或他莫昔芬。鉴于CT能为患者带来较快和较大程度的疾病缓解，如果没有更多的ET选择或疾病快速进展或内脏危象，HR+/HER2- ABC患者也可选择CT。尽管如此，对于HR+/HER2- ABC患者，哪些属于一线ET或者一线CT的获益优势人群，目前尚缺乏随机临床研究，仍需进一步探索。此外真实世界中，尤其是中国患者人群，有关HR+ ABC患者一线治疗模式和预后的最新数据较为有限[2]。近期由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队发表的一项中国真实世界研究分析了当下HR+ ABC的治疗现状和可能的原因，同时也为如何选择HR+/HER2- ABC最佳一线治疗方案提示了重要方向。
真实世界研究表明CT仍是中国HR+晚期乳腺癌患者的主流一线选择，而化疗后的ET维持治疗能给患者带来更大获益
基于上述背景，开展了一项多中心、非干预性、回顾性研究[2]，于2015年1月至2019年6月进行，共涉及6家三级甲等医院。主要目的是评估HR+ ABC患者的一线治疗模式和临床结局。次要目的是探索人口统计学和临床因素与临床结局之间的相关性。根据HER2状态，将患者分为HER2+、HER2-或HER2未知组。本研究中的ABC包括局部晚期乳腺癌（IIIB/C期）和转移性乳腺癌（IV期）。一线治疗定义为在首次进展或治疗改变前接受ABC初始治疗。CT联合维持治疗是指停用CT药物后继续使用CT药物和/或内分泌药物和/或抗HER2药物。研究主要终点为无进展生存期（PFS），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版评价肿瘤进展。结果表明，在6个治疗中心共入组1072例HR+ ABC患者，包括327例（30.5%）HER2+患者、696例（64.9%）HER2-患者和49例（4.6%）HER2未知患者。总体而言，62.41%的患者接受一线CT，21.08%的患者接受一线靶向治疗（TT，定义为使用抗HER2药物联合CT或者ET药物），15.49%的患者接受一线ET。其中，对于HR+/HER2+ ABC患者的一线治疗，65.14%接受TT，28.44%接受CT，5.81%接受ET。与接受一线TT的患者相比，接受一线仅CT的患者中位PFS显著更差（20.86个月 vs. 8.05个月，校正风险比[HR]=2.59，95% CI，1.64-4.10，p<0.001）（图1）。图1. HR+/HER2+ ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果而对于HR+/HER2- ABC患者的一线治疗，77.01%接受CT，20.69%接受ET，1.15%接受TT。与接受一线ET的患者相比，接受CT联合维持治疗（18.69 vs. 10.48个月，HR=0.52，95% CI，0.41-0.65，p<0.001）的患者的中位PFS时间显著延长（图2）。然而，在多因素分析后，并没有观察到单独ET组和单独CT组的PFS差异（校正HR=0.98，95% CI，0.73-1.30，p=0.874）。图2. HR+/HER2- ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果此外，在接受一线CT联合维持治疗的HR+/HER2- ABC患者（56.53%）中，采用ET维持治疗患者（58.42%）与采用CT维持治疗患者（38.61%）的中位PFS虽然无统计学差异（校正HR = 0.92，95%CI，0.64-1.33，p = 0.66），但ET维持组在数值上有所改善（19.19 vs 16.43个月）（图3）。图3. HR+/HER2- ABC患者接受不同维持治疗策略的PFS获益结果
内脏转移和内分泌治疗耐药是中国HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗选择CT的重要原因之一
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上述真实世界研究探讨了中国HR+ ABC患者一线治疗与其临床结局之间的相关性，结果表明尽管HR+/HER2+ ABC患者接受TT治疗的获益高于CT，但是中国患者接受一线TT的比例相对较低，这可能与既往靶向药物价格较贵有关。研究中HR+/HER2- ABC患者的治疗模式与指南建议不同，大多数患者（77.01%）接受了一线CT联合或不联合维持治疗而并非ET作为一线治疗，并且排名靠前的治疗模式是CT联合ET维持。这与近期报告的另一项中国真实世界研究结果一致，仅35.3%的HR+/HER2-转移性BC患者接受ET一线治疗，并且17.2%在（新）辅助ET期间既无内脏转移也无疾病进展的患者，一线治疗接受CT而并非ET，而在欧美仅25%-56%的患者会在转移性疾病阶段接受一线CT。总体而言，这项研究表明对于中国HR+ ABC患者，CT是较为广泛的一线治疗选择，究其原因：首先，研究中纳入了相当大比例的内脏转移（45.11%）患者，根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议，当HR+/HER2-患者存在内脏危象时，首选CT。并且本研究未收集门诊EMR数据，而大多数患者在门诊接受ET，可能导致研究中低估了ET的使用比例。其次，研究纳入了ET耐药（13.51%原发性耐药，29.89%继发性耐药）患者，通常中国专家共识并不推荐内分泌抵抗患者使用ET。第三，与ET相比，CT能带来较快的疾病缓解和较高的缓解率，因而医生往往针对疾病快速进展和有症状的患者处方CT。第四，研究开展过程中，很多内分泌治疗方案并未纳入医保目录，基于经济因素，患者更愿意接受大多有医保覆盖的CT一线治疗方案。
HR+/HER2-亚组中，一线ET单药与CT疗效相当，且近年来多项研究证实ET联合CDK4/6抑制剂针对内脏转移和ET耐药患者获益显著
上述研究也表明对于HR+/HER2- ABC患者，在多因素分析后，ET单药和单独CT一线治疗并没有PFS差异。并且近年来，随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2- ABC中的应用愈加广泛，ET耐药、内脏转移这些预后较差的患者也有了从ET强化治疗中获益的可能。这在系列临床研究中已经得到了充分验证，例如PALOMA-2研究[3]中，内脏转移患者一线治疗接受哌柏西利联合ET，能获得长达19.3个月的中位PFS获益，显著优于对照组，疾病进展或死亡风险下降37%；在PALOMA-3研究[4]中，内脏转移患者二线治疗接受哌柏西利联合ET的中位PFS也有9.2个月的显著获益，疾病进展或死亡风险下降53%（图4）。图4. PALOMA系列研究中内脏转移患者的获益结果同样MONALEESA-3研究[5]也证实了内脏转移患者可以从CDK4/6抑制剂瑞博西利联合ET的治疗中获得显著的PFS改善，其总体中位PFS长达16.6个月，疾病进展或死亡风险下降38.4%，并且肝转移患者获益最为明显，其中位PFS获益长达12.8个月，疾病进展或死亡风险下降53.4%（图5）。图5. MONALEESA-3研究中内脏转移患者的获益结果MONARCH系列研究也证实了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合ET能显著改善内脏转移患者的PFS获益，在MONARCH-2研究[6]中，阿贝西利联合ET二线治疗能为基线肝转移患者带来长达11.64个月的中位PFS获益，并降低疾病进展和死亡风险55.3%。MONARCH-3研究[7]中，阿贝西利联合ET一线治疗基线肝转移患者，其中位PFS也长达16.02个月，疾病进展和死亡风险降低53.1%。上述研究表明ET联合CDK4/6抑制剂能有效改善HR+/HER2- 内脏转移患者的预后，对于HR+/HER2- ABC患者是值得尝试的治疗选择（图6）。图6. MONARCH系列研究中内脏转移患者的获益结果除了内脏转移，ET耐药同样是HR+乳腺癌治疗中面临的重大问题。为逆转耐药、维持或增强ET的疗效，从而进一步延长患者的生存，研究者进行了大量尝试。CDK4/6抑制剂联合ET在ET耐药的HR+/HER2- ABC患者中已看到明确疗效，为改善这类患者的生存结局带来了巨大希望。PALOMA-3研究[4]旨在评估哌柏西利联合氟维司群治疗ET进展的HR+/HER2- ABC患者的疗效和安全性，结果显示，对于ET敏感（继发耐药）患者，该联合方案的OS获益显著延长至39.7个月（图7）。图7. PALOMA-3研究中ET耐药患者的治疗获益MONALEESA-3研究[5]表明，瑞博西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-男性或绝经后女性ABC患者（未接受或接受过一线治疗），其中位PFS长达14.6个月，显著优于对照组，且中位OS长达40.2个月，相比对照组也有数值上的优势（图8）。图8. MONALEESA-3研究中ET耐药患者的治疗获益MONARCH-2研究[6]提示阿贝西利联合氟维司群用于ET治疗进展的HR+/HER2- ABC患者，其PFS和OS均显著获益，并且一线亚组分析显示阿贝西利联合氟维司群能显著改善原发性耐药患者的中位PFS，二线亚组分析则显示该联合方案能显著改善继发性耐药患者的中位PFS。提示阿贝西利联合氟维司群对原发/继发耐药患者都有效（图9）。以上研究均表明ET联合CDK4/6抑制剂拓宽了ET“敏感”人群边界，这种联合方案已经成为能有效逆转ET耐药，从而改善HR+/HER2- ABC患者预后的新模式。图9. MONARCH-2研究中ET耐药患者的治疗获益
ET维持治疗可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线CT后的生存时间
复发转移乳腺癌的治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，在一线治疗有效的患者中，可以考虑合理的维持治疗。尽管针对HR+乳腺癌在化疗能够耐受的情况下继续CT维持是比较常见的治疗方式，但越来越多的研究表明ET维持的患者获益更多[8]。因此，HR+患者一线CT后是继续CT维持还是转换为ET维持仍是值得探索的领域。上述真实世界研究比较了HR+/HER2-患者在一线CT后，不同维持治疗组之间的中位PFS。结果表明，CT维持组的中位PFS在数值上短于ET维持组（16.43 vs. 19.19个月）（图3）。提示ET维持治疗的效果优于CT，而以往的FANCY研究和OVERSTEP研究同样验证了ET维持的有效性和安全性。在FANCY研究[9]中，HR+/HER2- ABC患者一线CT后，接受氟维司群维持治疗的临床获益率达到76%，中位PFS长达16.1个月，并且患者的耐受性好，依从性高（图10）。OVERSTEP研究[10]表明，HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌一线CT后，ET相比CT维持治疗能显著改善患者的PFS获益，两组中位PFS分别为17.5个月和12.2个月（图11）。这些研究均表明，对于HR+/HER2- ABC患者而言，一线CT后选择ET维持治疗较CT维持治疗是更具生存优势的治疗选择。图11. 2020 SABCS大会公布的OVERSTEP研究结果
尽管该研究表明，CT（伴或不伴维持治疗）仍然是中国HR+晚期患者的主流一线选择，但首选CT在很多情况下并不符合指南推荐，并且随着CDK4/6抑制剂改写了HR+/HER2- ABC的治疗格局，尤其针对内脏转移、ET耐药患者，ET联合CDK4/6抑制剂也能显著改善其预后，已经成为国内外指南一致推荐的一线/二线标准治疗方案。此外，随着医保政策的陆续执行，相信这种强化内分泌治疗方案相比CT一线治疗将更大程度造福于乳腺癌患者，且ET维持治疗相比CT也更具生存优势。由此而言，国内临床实践也会随之改变。中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任，博士、主任医师（二级），博士生及博士后导师中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
参考文献：
[1]DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008 Nov 1;68(21):8643-53.[2]Chen Z, Ouyang Q, Wang Y, et al. Real-World First-Line Treatment Patterns and Outcomes in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer Patients: A Multicenter, Retrospective Study in China. Front Oncol. 2022 Mar 3;12:829693.[3] Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.[4]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.[5] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.[6] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Sep 29;6(1):116–24.[7] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.[9] Xu F, Zheng Q, Xia W, et al. A Phase II Study of Fulvestrant 500 mg as Maintenance Therapy in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Patients with Advanced Breast Cancer After First-Line Chemotherapy. Oncologist. 2021 May;26(5):e742-e748.[10]Huang J, Shao XY, Cai L, et al. Primary analysis of OVERSTEP: A multicenter, randomized clinical trial of capecitabine or endocrine therapy as a maintenance therapy after the 1st-line chemotherapy in hormone receptor positive and HER2-negative advanced/metastatic breast cancer . 2020 SABCS. Abstract PS13-01.
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