2022年4月8-9日，一年一度的“2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”以线上、线下相结合的形式召开。本次大会汇集了乳腺癌领域的权威专家，共话乳腺癌诊疗前沿与新进展，并有多位专家对2022 CSCO乳腺癌诊疗指南更新进行了详细解读。其中，江苏省人民医院殷咏梅教授带来了“HER2阳性晚期乳腺癌更新要点”为题的精彩报告，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。
2022 CSCO BC指南HER2阳性晚期乳腺癌更新概要
对于HER2阳性复发转移乳腺癌的分层由过去的两个分层增加到了三个，分别为：曲妥珠单抗治疗敏感、曲妥珠单抗治疗失败、HER2 TKI治疗失败，新增加了“HER2 TKI治疗失败”这一分层。对于曲妥珠单抗治疗敏感患者的I级、II级、III级推荐都与上一版指南完全相同。而对于曲妥珠单抗治疗失败患者的治疗推荐中有以下变化：
- T-DM1由2021年的II级推荐提升为I级推荐（1B类证据）；
- III级推荐中新增了马吉妥单抗+化疗（2B类证据）。
新增加的“TKI治疗失败”这一分层是基于目前的国情。对于此类拉帕替尼、吡咯替尼治疗失败的患者，2022版指南在II级推荐中增加了以下几项选择：
- T-DXd、T-DM1等抗HER2 抗体-药物偶联物（ADC）药物（2A类证据）；
- 化疗+另外一种类型的抗HER2 TKI（2A类证据）；
- 同时，II级推荐中还增加了“建议患者参与严格设计的临床研究。
对于TKI治疗失败患者的III级推荐为：使用其他未曾使用过的抗HER2靶向药物。值得一提的是，新版指南中推荐的抗HER2 TKI药物除了吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉提尼之外，还新增了图卡替尼。
对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，2020年发表于TBCR杂志上的路线图明确、清晰地指出了后续治疗路径——曲妥珠单抗治疗敏感的患者可以后续采用紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的THP方案，也可以将以紫杉类为基础的化疗作为后续治疗选择。曲妥珠单抗治疗失败后，可以将抗HER2 TKI类药物或T-DM1作为后续选择。那么曲妥珠单抗敏感人群如何定义呢？殷咏梅教授介绍道：
- 在早期治疗阶段没有接受过曲妥珠单抗治疗的患者，进展到复发转移阶段时属于“曲妥珠单抗敏感人群”；
- 在早期辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，结束一年以上的患者，在复发战役阶段仍属于“曲妥珠单抗敏感人群”；
- 在新辅助或辅助治疗阶段曲妥珠单抗治疗有效的患者，在复发转移阶段仍然属于“曲妥珠单抗敏感人群”；
- 在晚期阶段接受过曲妥珠单抗治疗且有效，但由于各种原因停药的患者也属于“曲妥珠单抗敏感人群”。
- T-DM1组相比拉帕替尼组患者的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月）以及OS（29.9个月 vs 25.9个月）均显示改善。
- 基于EMILIA研究，T-DM1在2021年于国内获批了二线治疗适应证。2022年的新版指南中也进行了相应的调整，将T-DM1提升为I级推荐。
- T-DXd相比T-DM1显著降低了72%的进展或死亡风险（HR 0.28），并且在客观缓解率（ORR）这一次要终点中也观察到了显著的获益（79.7% vs 34.2%）。
- 马吉妥单抗是一种抗体Fc端进行了改造的抗HER2单克隆抗体。
- 研究中给予既往接受大于等于两线治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）的患者化疗+马吉妥单抗或化疗+曲妥珠单抗。
- 结果显示，马吉妥单抗组得到了有统计学意义的PFS提升（中心评估HR=0.76，P=0.03；研究者评估HR=0.70，P=0.001），OS也有获益趋势但未达到统计学差异（21.6个月 vs 19.8个月，P=0.33），需要等待最终分析结果验证。
- 基于SOPHIA研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了马吉妥单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗。同时，江泽飞教授牵头的中国人群相关研究也正在进行中。
- 该研究中，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/T-DM1经治的患者在卡培他滨+曲妥珠单抗的基础上加用了图卡替尼（对照组接受卡培他滨+曲妥珠单抗）。
- 结果显示，图卡替尼组降低了43%的疾病进展风险和27%的死亡风险。此外，图卡替尼对于脑转移患者也有较好的疗效，国外指南对此也有相应推荐。
“HER2 TKI治疗失败”患者诊疗策略（新增分层）
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II级推荐：抗HER2 ADC药物（T-DXd、T-DM1等）（2A）
- TH3RESA研究中，接受过大于等于两线治疗的患者接受曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，并在后续给予T-DM1或医生选择的治疗。
- 结果显示，后续接受T-DM1治疗的患者中位PFS延长了2.9个月，中位OS延长了6.9个月。
- T-DXd的DESTINY-Breast03研究中，有16%的患者既往接受过TKI治疗，这些患者仍在T-DXd治疗中显著获益。
两项单臂研究表明，既往曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗失败的患者再使用曲妥珠单抗为基础的化疗仍能获得4.6-4.9个月的中位PFS获益，这可能是由于曲妥珠单抗的抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）效应的作用。
- 研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的患者，分别给予吡咯替尼和T-DM1治疗。
- 结果显示，吡咯替尼组的PFS得到了显著延长（6.0个月 vs 4.2个月，P=0.044），并且既往在拉帕替尼治疗中获益的人群仍然能从吡咯替尼后续治疗中获益（8.1个月 vs 4.4个月，P=0.013）。
- 研究回顾了既往接受过大于等于三线治疗的患者，并对拉帕替尼经治的患者基于后线吡咯替尼治疗。
- 结果显示，患者的PFS达到6.3个月，OS达到14.35个月。
除上述有明确循证医学证据的II级推荐外，新版指南还推荐TKI治疗失败的患者参加严格设计的临床研究（II级推荐），或使用其他未使用过的抗HER2靶向药（III级推荐）
殷咏梅 教授
江苏省人民医院妇幼分院副院长，教授，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
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