TROP2-ADC正式登陆中国指南！抗晚期TNBC利剑出鞘 | CSCO BC 2022系列

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的15%。在亚洲，乳腺癌的确诊年龄中位数与西方国家相比有年轻化趋势，近10年来，TNBC分子亚型的比例逐年上升。TNBC缺乏足够的雌激素、孕激素或HER2受体表达，内分泌疗法或HER2靶向治疗基本无效。在过去20多年中，TNBC患者的总生存期一直没有改善，亟待开发新的有效治疗方案。

2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开，期间发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）。抗TROP2抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗Trodelvy（sacituzumab govitecan）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐。国内TNBC晚期乳腺癌治疗再添利器！

戈沙妥珠单抗是一款First in class抗TROP2-ADC，活性药物成分为 saciuzumab govitecan，由靶向TROP2抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶 I 抑制剂）的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。

在2022 CSCO BC指南的紫杉类治疗失败分层中，Ⅱ级推荐新增了ADC类药物戈沙妥珠单抗，主要是基于ASCENT试验的积极结果。ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究入组了468例患者，主要终点为未脑转移患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）以及安全性。

结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗的中位PFS分别为5.6月和1.7月（HR=0.41；95% CI，0.32-0.52；PP<0.001），中位OS分别为12.1月和6.7个月（HR=0.48；95% CI，0.38-0.92；P<0.001 ），ORR分别为35%和5%。

在安全性方面，3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）包括：中性粒细胞减少（戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因AE死亡，但未发生与戈沙妥珠单抗治疗有关的患者死亡。

戈沙妥珠单抗相关循证医学证据充分，但考虑到其尚未在国内上市导致药物可及性受影响，暂列为 II 级推荐。

值得期待的是，在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。

今年2月，新加坡卫生科学局（HSA）批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的mTNBC成人患者，在亚洲获得首个上市批准。

今年3月，戈沙妥珠单抗获中国香港特别行政区卫生署新药上市许可申请（NDA），用于治疗既往接受过至少两次系统治疗（其中至少一次用于转移性疾病治疗）的mTNBC成人患者。

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4 月 7 日，科伦药业宣布 TROP2-ADC SKB264获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBC患者。这项随机对照试验（RCT）将作为支持上市申请的注册 III 期临床试验。

SKB264 为科伦博泰拥有自主知识产权的TROP2-ADC，于 2020 年 4 月获得国家药品监督管理局的默示许可，为首家获批 IND 的国产 TROP2-ADC。

在 2021 ESMO 及 CSCO 会议上，科伦公布了 SKB264 的初步临床数据。这项试验包含 I 期剂量递增和 II 期剂量拓展两部分。I 期剂量递增研究在中美两地同步开展。

入组患者均为经过多线治疗失败的、局部晚期或转移性实体瘤患者。截至 2021 年 4 月 28 日，中美共入组 18 例患者至 2、4 和 6 mg/kg 3 个剂量组，55.6% 的患者既往接受过≥4 个治疗方案。TNBC 患者 6 例（33.3%）、卵巢癌患者 5 例（27.8%）、胰腺癌患者 3 例（16.7%）、尿路上皮癌患者 2 例（11.1%）、HER2 阳性乳腺癌患者和胃腺癌患者各 1 例。

共有 17 例患者接受了至少一次疗效评估，总缓解率（ORR）为 41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）为 70.6%（12/17）。5 例 TNBC 患者中有 2 例 PR（ORR 为 40%），5 例卵巢癌患者中有 3 例 PR（ORR 为 60%），1 例 HER2+乳腺癌患者获得 PR（1/1）。1 例胃腺癌患者获得 PR（1/1，其靶病灶总和最高减少 62.8%，接受 SKB264 治疗达 26.3 周且仍在持续缓解）。另有 1 位胰腺癌患者在接受 SKB264 治疗后疾病稳定，疾病控制时间达 30.3 周。

安全性方面，18 例患者均报告了不良事件（AEs），经对症治疗后均可恢复。研究未发生导致死亡的 AE。

DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术开发的TROP2-ADC。由一种可以在肿瘤附近被选择性切割的四肽连接子将靶向TROP-2的单克隆抗体与一种拓扑异构酶抑制剂连接在一起。

在2021 ESMO BC大会上公布的结果显示，截至2021年1月8日，在可评估的21例接受DS-1062 [6 mg / kg（n = 19）或8 mg / kg（n = 2）]治疗的患者中，初步ORR为43％。观察到5例已确认的完全或部分缓解（CR / PR），还有4例正在等待确认的CR / PR。DCR达到95％。

在安全性方面，有6例患者因为不良事件而减少用药剂量，主要为口腔炎（13%）和粘膜炎症（8%）。33%的患者发生了≥3级TRAE。总体来看，最常见的不良事件为口腔炎、恶心、疲乏、呕吐和脱发。没有受试者因不良事件而终止试验。没有发现药物相关性间质性肺病（ILD）。

随着戈沙妥珠单抗在中国桥接试验的完成以及即将可及，它将丰富我国三阴性晚期乳腺癌治疗的临床选择；

SKB264在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、卵巢癌和胰腺癌中的抗肿瘤活性显著，兼具良好的安全性和耐受性，值得进一步探索；

DS-1062作为一种靶向TROP-2的新型ADC，展现出不俗潜力，相信在治疗选择有限的患者中，有望提供持久获益。

让我们拭目以待！