三阴性乳腺癌和其他分型乳腺癌相比，具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。多年来化疗一直是三阴性乳腺癌的标准疗法，但随着研究的不断深入，免疫治疗、靶向治疗和ADC类药物也逐渐展现出良好的应用前景。

2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8日-9日线上召开。在“诊疗指南”板块，中山大学肿瘤防治中心王树森教授详细解读了2022 CSCO BC指南三阴性晚期乳腺癌解救治疗的更新要点，让我们共听专家之声。

从2022 CSCO BC指南的整体推荐看，对于晚期三阴性乳腺癌的治疗，首先特别强调了分层治疗的策略——主要基于对紫杉类治疗敏感和紫杉类治疗失败两个因素进行分层。

在Ⅰ级推荐中，对于紫杉类治疗敏感患者单药紫杉类治疗依然为优选，而联合治疗则为包含有紫杉类的方案；而对于紫杉类治疗失败患者，单药治疗的优选包括艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨等，而联合治疗则为不含紫杉类的联合方案。Ⅰ级推荐的共14个治疗选择都是化疗，可见对于2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌，化疗仍是最主要的治疗措施。

而Ⅱ级和Ⅲ级推荐中，包含了免疫治疗、靶向药物治疗和ADC类药物治疗，说明现时不断有新的药物和方法进入三阴性晚期乳腺癌治疗领域，丰富了临床治疗选择。

指南本次对于三阴性晚期乳腺癌更新主要包含三大部分：

随着循证证据更新以及药物在中国可及性大大增加，艾立布林以及优替德隆+卡培他滨由2021版的Ⅱ级推荐升至今年的Ⅰ级推荐。

化疗部分，尤其对紫杉类治疗失败分层的更新中，艾立布林由Ⅱ级推荐晋升Ⅰ级推荐，主要基于关键性研究——Study304。

该Ⅲ期、开放标签、随机、平行、双臂、多中心研究旨在评估既往蒽环和紫杉类治疗失败的局部复发或转移性乳腺癌患者中，艾立布林与长春瑞滨单药治疗的有效性和安全性。研究入组了530例既往A/T、≥2线化疗的患者，主要终点为无进展生存（PFS）。

结果显示，艾立布林组与长春瑞滨组相比，PFS获得显著性改善，复发风险降低20%（2.8 vs 2.8个月；HR=0.80；95%CI，0.65-0.98；P=0.036；敏感性分析为3.7 vs 3.1个月，P=0.019），并且客观缓解率（ORR，30.7% vs 16.9%）、临床获益率（CBR，38.6% vs 23.3%）和疾病控制率（DCR，49.2% vs 33.1%）均显著提高；此外，治疗所致不良事件引起的治疗中止率更低（7.2% vs 14.0%）。

关于优替德隆+卡培他滨由Ⅱ级升至Ⅰ级推荐，则基于BG01-1312L研究。

这项在中国26家医院开展的随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索优替德隆+卡培他滨治疗蒽环类或紫杉类药物失败的晚期乳腺癌的疗效。研究入组了405例既往A/T、≤4线化疗患者，主要终点为PFS。

结果显示，相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨将患者从PFS 4.27个月延长至8.44个月4个月（HR=0.46；95% CI，0.36-0.59；p<0.0001），OS从12.78个月延长至16.13个月（HR=0.63；95% CI，0.45-0.88；p<0·0001），显著改善患者生存获益。

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在安全性方面，周围神经病变是联合治疗组最常见的3级不良事件（AE）（58例/267例，卡培他滨组1例/130例）。手足综合征是单药组（10例/130例）最突出的3级AE，也是联合治疗组第二常见3级AE（18例/267例）。联合治疗组报告了16例严重AE（腹泻最常见，3例），单药组则为14例（最常见的是腹泻、血胆红素升高和贫血，各2例）。155名患者死亡（联合治疗组99例，单药组56例）。除每组死亡（归因于联合治疗组的心包积液和单药组的呼吸困难）外，所有死亡都与疾病进展有关，被认为可能与治疗有关。

总的来说，2022 CSCO BC指南中三阴性晚期乳腺癌治疗的Ⅰ级推荐全为化疗，化疗仍是三阴性晚期乳腺癌最主要的治疗措施。化疗推荐既包括众多的单药选择，也包括一些联合方案。在临床实践中应根据患者的临床病理特点和器官功能状态，合理选择单药或联合化疗：当基于药物毒副反应和生活质量角度考虑，单药治疗仍为更优选；但在肿瘤负荷较高、进展较快患者中，为获得快速肿瘤控制，亦可推荐联合治疗。

在三阴性晚期乳腺癌治疗中，对于紫杉醇治疗失败患者，Ⅲ级推荐中新增了奥拉帕尼方案，这一新增主要基于OlympiAD研究：

这项国际随机多中心的III期临床研究，旨在比较奥拉帕尼与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗，BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，主要终点为PFS。

结果显示，奥拉帕尼较化疗可显著延长PFS，两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月（HR=0.58，P=0.0009）。

但基于在中国仍未有相应适应证和临床研究结果，奥拉帕尼仅进入Ⅲ级推荐。

总的来说，靶向治疗在三阴性晚期乳腺癌治疗中取得了突破，但目前选择仍不多。但靶向BRCA突变、NTRX融合等靶向治疗的成功正在初步改写三阴性晚期乳腺癌的国内外指南。王树森教授认为，在精准检测指导下的进一步分型及靶点检测是三阴性晚期乳腺癌最为重要的发展方向。期待在不久的将来，将有更多高效的靶向治疗药物写入CSCO BC指南。

在三阴性晚期乳腺癌治疗的紫杉类药物敏感分层中，Ⅱ级推荐去除了2021版指南中的白蛋白紫杉醇+PD-L1方案；而在紫杉类治疗失败分层中，Ⅲ级推荐新增了化疗+PD-1方案。这“一进一出”体现了免疫治疗在2022版遭遇的“冰火两重天”局面，这也是相应证据变化的体现：

对于免疫治疗，乳腺癌并非特别适用的癌种，但三阴性乳腺癌是当中最为适合的乳腺癌亚型。而基于当前证据，PD-1单抗和PD-L1单抗在三阴性晚期乳腺癌治疗领域出现了两种截然不同的结局。随着一系列国内研究的推进和药物可及性的提高，我们可以预见免疫治疗会在不久的将来写入CSCO BC指南的Ⅰ级推荐。

如果说ADC药物对于2021 CSCO BC指南来说是“未来可期”，那对2022版指南而言则是“未来已来”。在2022 CSCO BC指南的紫杉类治疗失败分层中，Ⅱ级推荐新增了ADC类药物戈沙妥珠单抗。

早期基于Ⅰ/Ⅱ期试验综合分析结果，导致戈沙妥珠单抗在国外的快速获批；而随后的ASCENT验证临床研究显示，戈沙妥珠单抗相较化疗，PFS和OS均有显著改善。

ASCENT是一项全球性随机Ⅲ期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究入组了468例患者，主要终点为未脑转移患者的PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性。

结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗的中位PFS分别为5.6月和1.7月（HR=0.41；95% CI，0.32-0.52；PP<0.001），中位OS分别为12.1月和6.7个月（HR=0.48；95% CI，0.38-0.92；P<0.001 ），ORR分别为35%和5%。

3级或以上治疗相关AE包括：中性粒细胞减少（戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因AE死亡，但未发生与戈沙妥珠单抗治疗有关的患者死亡。

随着其在中国桥接试验的完成以及即将可及，戈沙妥珠单抗必将丰富我国三阴性晚期乳腺癌治疗的临床选择。目前还有其他ADC药物针对三阴性晚期乳腺癌的研究正在进行，期待越来越多ADC类药物进入三阴性晚期乳腺癌的临床实践！

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