免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。
但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。
IMpassion130：
PD-L1阳性人群mOS达25.4个月
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T药19年的获批上市是基于著名的IMpassion130研究结果，IMpassion130是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，评估了阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为 aTNBC 的一线治疗。在今年的7月1日，《Annals of Oncology》杂志刊登了其最终OS分析结果。
患者随机接受nab-紫杉醇（nP）100 mg/m2（28天周期的第1、8和15天）联合T药840 mg(a + nP)或安慰剂（P + nP；第1和15天）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。共同主要终点为无进展生存期[意向治疗(ITT)和PD-L1 IC阳性人群]和OS（在ITT人群中分层检验，如果显著，在PD-L1 IC阳性人群中分层检验）。
结果显示：截至最终OS分析截止日期，有666例患者(73.8%)死亡（中位随访时间，18.8个月）。
在ITT人群中，T药+ nP组的中位OS为21.0个月[95%置信区间(CI)，19.0-23.4个月]，安慰剂组为18.7个月（95%CI，16.9-20.8个月）[分层风险比(HR)=0.87；95%CI，0.75-1.02；P = 0.077]。
在PD-L1 IC阳性人群的探索性分析显示，T药+ nP组(n = 185)的中位OS为25.4个月（95%CI，19.6-30.7个月），安慰剂组(n = 184)的中位OS为17.9个月（95%CI，13.6-20.3个月）（分层HR=0.67；95%CI，0.53-0.86）。
安全性与之前的报道一致。T药+ nP组和安慰剂组分别有58.7%和41.6%的患者报告了特别关注的免疫介导不良事件。
KEYNOTE-355：
CPS≥10的患者PFS达9.7个月
2020年11月13日，FDA加速批准K药与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌患者。
此次获批是基于ASCO大会上公布的KEYNOTE-355研究。该研究纳入了未经系统治疗的晚期三阴乳癌，以2:1的比例随机分组至K药+化疗组或单纯化疗组，化疗可以是白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨。并进一步按照PDL1≥10%、≥1%进行亚群划分。主要研究终点为：（1）PD-L1表达阳性b患者和ITT人群PFSa（CPS≥10 vs CPS≥1）；(2)PD-L1表达阳性b患者和ITT人群OSa（CPS≥10 vs CPS≥1）。
结果显示，各组75.1%的患者PDL1表达≥1%，38%左右的人群PDL1表达≥10%。患者在PDL1≥10%的人群，K药联合化疗对比化疗用于一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC有统计学意义且显著提高PFS，分别为9.7vs5.6月，HR0.65，P=0.0012。PDL1≥1%和ITT患者组虽然也能获益，HR分别为0.74、0.82，但是P值均未达到预设终点，无统计学差异。
在 ITT 人群中，研究组和对照组的中位 PFS 分别为 7.5 个月和 5.6 个月；这转化为疾病进展或死亡风险降低 18%（HR，0.82；95% CI，0.69-0.97）。
TRAE 包括贫血（分别为 48.9% 和 45.9%）、中性粒细胞减少（41.1% vs 38.1%）、恶心（39.3% vs 40.9%）、脱发（ 33.1% vs 33.5%）、疲劳（28.5% vs 29.5%）、中性粒细胞计数减少（22.2% vs 26.3%）和丙氨酸转氨酶水平升高（20.5% vs 16.4%）。
KEYNOTE-522：
早期PCR率近70%
K药治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后以单药继续为术后辅助治疗的批准基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。
在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。
结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。
在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。
在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高）的亚组中，K药研究组的 pCR 率为 68.9%，而安慰剂组为 54.9%，增加了 14 %（CI，5.3-23.1）；在 97 名 PD-L1 阴性（定义为 CPS 小于 1）的患者中，研究组和对照组的 pCR 率分别为 45.3% 和 30.3%，增加了 15%（CI，-3.3 -36.8 ）。3 年时，84.5% 接受K药联合化疗的患者存活并且没有发生 EFS 事件，而单独接受化疗的患者中有 76.8%。
此外，在预先指定的 EFS 探索性亚组分析中，发现K药治疗方案获得的益处与 PD-L1 的表达状态无关。在 973 名 PD-L1 阳性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 风险降低了 33%（HR，0.67；95% CI，0.49-0.92）。在 197 名 PD-L1 阴性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 事件的风险降低了 52%（HR，0.48；95% CI，0.28-0.85）。
在安全性方面，K药组中观察到≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为5.7%（vs 1.9%）。最常见的 TRAE 包括关节痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙痒（4.2% vs 2.2%）。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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