攻克三阴乳腺癌，这些食物竟然也能立功！奥秘就藏在肠道里！-咚咚肿瘤科

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病率逐年升高。其中，雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性的三阴性乳腺癌恶性程度较高，患者生存预后较差，易出现早期复发和转移，且内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效，目前尚缺乏有效的针对性治疗策略，素有最“恶”乳腺癌之称。

近年来，免疫治疗对三阴性乳腺癌取得成功，不过相当一部分患者原发耐药、继发耐药或免疫逃逸。各国科学家从人体本身的角度对免疫治疗进行研究，尝试通过调控肿瘤细胞和免疫细胞来提高免疫治疗效果，但大家忽视了一个重要的角色——共生细菌。

人体中生活着大量的细菌，在正常情况下，这些细菌与人体共生，并对于维持人体健康发挥着重要作用，这类细菌也被称作共生细菌。研究表明，人体乳腺组织中也存在着共生细菌群。

无论是正常乳腺组织还是患有乳腺癌的乳腺组织，这类共生菌群都是细胞微环境的重要组成部分。那么在肿瘤细胞与免疫细胞战斗的战场上，共生菌群这支神秘的部队究竟是“敌”是“友”，是否在抗击肿瘤中发挥了作用？

2022年3月11日，《细胞》旗下《细胞代谢》在线发表复旦大学附属肿瘤团队的研究报告，探讨了细菌代谢产物对三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫的影响及其具体机制。

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友“菌”来啦！共战最“恶”乳腺癌

该研究对复旦大学附属肿瘤医院360例三阴性乳腺癌患者的转录组学、代谢组学、微生物组学进行全面深入分析，发现梭菌相关代谢产物氧化三甲胺（TMAO）富含于免疫微环境被激活的肿瘤。免疫治疗对血浆氧化三甲胺含量较高患者的效果显著较好。

氧化三甲胺是三甲胺的氧化产物，而三甲胺是胆碱的代谢产物。新鲜的奶类、肉类、豆类、蛋类、鱼类等食物富含胆碱，胆碱被人体吸收后，首先被梭菌等微生物分解代谢为三甲胺，随后三甲胺在肝脏的三甲胺氧化酶作用下被氧化为无臭味的氧化三甲胺。随着食物变质，氧化三甲胺又分解为三甲胺。

为了进一步探究TMAO能否调节三阴性乳腺癌肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫，研究者基于小鼠动物模型开展相关实验。通过体内实验证实，上调瘤内TMAO水平可以通过增加瘤内微环境中CD8+ T细胞的浸润，激活CD8+ T细胞的功能并有效抑制三阴性乳腺癌的生长。机制探索发现，TMAO诱导乳腺癌细胞发生由GSDME介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而增加微环境中CD8+ T细胞的浸润，并激活CD8+ T细胞发挥抗肿瘤功能。研究同时发现，TMAO诱导的肿瘤细胞焦亡与内质网应激密切相关。TMAO通过活化PERK蛋白，进一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡。

在临床转化研究方面，研究者结合三阴性乳腺癌免疫治疗队列开展转化性研究。研究者发现，高血浆TMAO水平的患者对免疫治疗反应性更好，且小鼠体内实验同时证实提高血浆TMAO水平可以有效抑制小鼠肿瘤的生长。为了探究临床可及的治疗方案，研究者通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱提高血浆TMAO和瘤内水平，并且证实补充胆碱摄入可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。因此，补充胆碱摄入可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。