乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约230万，已超越肺癌，发病率居全部恶性肿瘤首位。

据统计，早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%~50%的患者最终出现局部复发和远处转移。除此之外，约有4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。复发转移性乳腺癌也称为晚期乳腺癌，该类患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2~3年。

近年来，晚期乳腺癌的临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。

ESMO发布:全球首个转移性癌症患者NGS检测指南

一、激素受体(HR)阳性患者应该进行哪些基因和生物标志物的检测？

HR阳性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)中至少1种受体为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70%以上。对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因(estrogen receptor alpha gene, ESR1)的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。

专家推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)，患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利(BRCA1/2)、FGFR抑制剂(FGFR1/2/3)、帕博利珠单抗(PD-1)、恩曲替尼(NTRK融合)。

二、HER-2阳性乳腺癌的患者应该进行哪些基因和生物标志物检测？

HER-2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER-2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER-2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。

专家推荐：HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。

三、三阴性乳腺癌(TNBC)应该进行哪些基因和生物标志物的检测？

TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%~15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。

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专家推荐：化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。

四、晚期乳腺癌免疫治疗应该纳入哪些基因和分子标志物？

专家推荐：晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。

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