2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan），在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。
HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！
DS-8201带来PFS与OS双改善！
DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。
结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。
在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。
具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！
DS8201
指引治愈乳腺癌的DESTINY？
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除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。
基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。
在2021 ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。
而基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。
DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。
在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的探索性分析结果证明，DS-8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。更新结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS-8201 的中位 PFS 为 15.0 个月（95% CI，12.5-22.2），而 T-DM1 的中位 PFS 为 3.0 个月（95% CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的 ORR 为 79.7%，而 T-DM1 的 ORR 为 34.2%。
在脑转移患者中，DS-8201的 ORR 为 67.4%（95% CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1 的ORR为 20.5%（95% CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的 ORR 分别为 82.1%（95% CI，76.4%-87.0%）和 36.6%（95% CI，30.3%-43.3%）。
关于DS-8201
DS-8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。它由人源HER2抗体曲妥珠单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物) 连接组成，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。此前，DS-8201已经获得FDA批准，三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及接受过基于trastuzumab的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士表示：“DS-8201将继续重新定义HER2靶向癌症的治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达、转移性乳腺癌患者的 HER2靶向治疗的3期试验，与标准治疗相比，该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享DESTINY-Breast04的详细发现，并与全球监管机构展开讨论，以期将DS-8201用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。”
期待DS8201早日在国内上市，惠及更多患者。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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