脑转移不用怕，四大神药齐相救！吡咯替尼破纪录ORR高达74.6%！创历史新高

吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于HER1、HER2和HER4。PHOEBE和PHENIX的3期研究结果已表明，吡咯替尼对HER2阳性转移性乳腺癌患者有效。近日，国际顶级期刊《柳叶刀》正式发表了PERMEATE研究成果，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来了新的启示。

PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，是首个对吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究。该研究于2019年1月29日～2020年7月10日从中国八家三级医院共纳入患者78例。

入组标准：患者年龄≥18岁；病理学证实HER2阳性乳腺癌；MRI或增强CT（对于有MRI禁忌症的患者）证实脑转移；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST；第1.1版）至少有一个可测量的脑病灶；ECOG:0-2；预期寿命至少为6个月；且可承受的血液学、肝、肾和心脏功能。

根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为——

•      队列A：未经局部放疗患者59例，其中51例（86%）经曲妥珠单抗治疗

•      队列B：经放疗后进展患者19例，其中18例（95%）经曲妥珠单抗治疗

所有患者均口服吡咯替尼400 mg，每日一次；同时口服卡培他滨1000 mg/m2，每日两次，连续服用14天后停用7天，每3周为1个周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

结果显示，中位随访15.7个月 (IQR 9.7–19.0)，

队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为12.5个月(95%CI 8.3–14.6)；

队列B的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）为42.1%（95%CI：20.3~66.5）。中位缓解持续时间为7.7个月（2.8–未达到）。

次要终点结果显示，在31例同时伴有颅外可测量病灶的患者中，两个队列非中枢神经系统病灶客观缓解率（Non-CNS ORR）分别为70.4%和50%。中位随访15.7个月，队列A和队列B的中位无疾病进展生存期（PFS）分别为11.3个月（95% CI：7.7~14.6）和5.6个月（95% CI：3.4~10.0）。

安全性方面，腹泻和手足综合征是最常见的不良事件，队列A和队列B至少三级腹泻率分别为24%和21%，治疗相关严重不良事件发生率分别为3%和16%，治疗相关死亡率均为0，总体可耐受和控制。

该小样本前瞻非对照研究结果表明，吡咯替尼联合卡培他滨对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的有效性和安全性值得期待，尤其对于未经局部放疗患者，颅内客观缓解率甚至打破了图卡替尼创造的历史纪录！联合治疗可能会延迟放疗，并为患者提供生存获益。还需要在大规模、随机、对照试验中进一步验证。

2020年4月17日，FDA批准了一种高选择性HER2小分子靶向药物——图卡替尼（Tukysa）。在原有的基础治疗曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可以显著降低HER2阳性脑转移乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险。

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此次批准基于HER2CLIMB试验，该试验将患者以2:1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。该实验纳入的所有患者（n=612）均已确诊HER2阳性，其中脑转移患者占47.5％（图卡替尼组中有198例，安慰剂组有93例）。

总体人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月；图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%；图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月；图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。

在291例脑转移（BM）患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为40.2%，而安慰剂组为0；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月；与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。

在75例活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于对照组(20.0%)；图卡替尼组的中位DOR-IC为6.8个月，安慰剂组为3.0个月。

在117例BM稳定的患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为53.3%，而安慰剂组为0；图卡替尼组将大脑或死亡进展风险降低了69％；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别13.9个月和5.6个月；两组的中位OS分别为15.7个月和13.6个月。

在30例（图卡替尼组21例，安慰剂组9例）接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)的患者中，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67%，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。

不良反应方面，在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心、疲劳和呕吐。

总而言之，HER2CLIMB研究分析结果表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案均有显著效果。

2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。

在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。

该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS 为 15.0 个月（95% CI，12.5-22.2），而 T-DM1 的中位 PFS 为 3.0 个月（95% CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的 ORR 为 79.7%，而 T-DM1 的 ORR 为 34.2%。

在脑转移患者中，T-DXd 的 ORR 为 67.4%（95% CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1 的ORR为 20.5%（95% CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的 ORR 分别为 82.1%（95% CI，76.4%-87.0%）和 36.6%（95% CI，30.3%-43.3%）。

不良反应方面，大多数 TEAE 本质上是血液学或胃肠道。DS8201最常见的 3 级或更高 TEAE 是中性粒细胞减少 (19.1%)、血小板减少 (7.0%)、恶心 (6.6%)、白细胞减少 (6.6%) 和贫血 (5.8%)；T-DM1 最常见的 3 级或更高 TEAE 是血小板减少症 (24.9%)、天冬氨酸转氨酶升高 (5.0%)、丙氨酸转氨酶升高 (4.6%) 和贫血 (4.2%)。间质性肺病 (ILD)/肺炎在DS8201组有10.5% 的患者发生任何级别事件，T-DM1 组的患者发生率为 1.9%，亚洲和非亚洲人群的肺部疾病发生率相似。

ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。奈拉替尼用量为240mg，每天一次。

研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。

在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。

值得注意的是，与安慰剂相比，来那替尼在几个预先指定的亚组(包括淋巴结状态、激素受体状态和随机分组时的年龄)中显示出了iDFS的改善。

关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低：

对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%；

在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%；

在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%；

在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%；

在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。

 “来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。” 研究人员总结说，“在所有组（ITT，HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。”