七大乳腺癌海外抗癌新药大盘点来了！建议收藏（下）

【商品名】唯择®

【厂商】礼来

【FDA获批时间】2018年02月26日

【适应症】 1、激素受体阳性(HR )和HER2阴性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已经转移(扩散到身体其他部位)。2、与氟维司群一起用于乳腺癌激素治疗后病情恶化的女性。3、单独使用于接受激素治疗后病情恶化的女性和男性乳腺癌，以及之前因转移性疾病而接受化疗的乳腺癌患者。4、它与芳香化酶抑制剂一起使用，作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗。

【剂量和使用方法】（1）与氟维司群(Fulvestrant)联用的推荐剂量为150mg，口服，每天两次。（2）单药用药的推荐剂量为200mg，口服，每天两次。

【不良反应】最常见不良反应(发生率 ≥20%)为腹泻，中性细胞减少，恶心，腹痛，感染，疲乏，贫血，中性细胞减少，食欲减低，呕吐，头痛，和血小板减少。

相关试验：

1.此次NMPA的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。

结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。

在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。

2.同时，阿贝西利单药治疗中国晚期HR阳性乳腺癌患者也有一定的肿瘤缓解率。2021年1月25日，《靶向肿瘤学》发表了一项I3Y-CR-JPBR研究报告，探讨了阿贝西利单药治疗对中国晚期癌症患者的疗效及安全性。

共有25例癌症晚期患者（其中乳腺癌21例、肺癌3例、口腔鳞状细胞癌1例）按1∶1随机分为两组，每12小时口服阿贝西利150毫克（12例）或200毫克（13例）。

结果显示，未见完全缓解，其中2例乳腺癌患者（8%）获得部分缓解，150毫克和200毫克各1例；缓解＋稳定患者17例，其中乳腺癌16例。疾病控制率为68.0%，其中乳腺癌控制率为76.2%。大多数治疗相关不良事件严重程度为1或2级，发生率最高的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（32%）和血小板减少（24%）。

该研究证明了阿贝西利单药治疗中国癌症患者的疗效及安全性，有待进一步扩充样本研究进行考证。

3.MonarchE是一项开放性的III期研究，研究纳入HR+、HER2-、高风险EBC患者5637例。1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。

2020年9月，monarchE研究的中期分析结果在2020 ESMO会议和JCO杂志上同步揭晓。结果显示，与单独应用ET相比，阿贝西利+ET治疗IDF在统计学上有显著改善(p=.0096，HR：0.747，95%CI：0.598，0.932)，IDF事件的风险降低了25.3%。2年IDF率分别为92.2%和88.7%。DRFS也有类似的改善(HR：0.717，95%CI：0.559，0.920)，2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。

SABCS大会首次公布了monarchE研究主要终点IDFS的最终分析结果。数据显示，中位随访时间为19.1个月，该研究预期主要终点事件例数为395例，IDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR，0.713；95％CI，0.583-0.871 ；P = 0.00009）。治疗2年后组间差异为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。

阿贝西利联合辅助内分泌治疗亦改善了患者的DRFS，与中期分析时的28.3％相比，降低了31.3％的转移风险（HR：0.687；95％CI：0.551，0.858；P = 0.0009）。阿贝西利组患者的2年DRFS率为93.8%，而对照组为90.8%。所有预设的亚组中，患者均显示出一致的治疗获益。

此外，在Ki-67高表达人群中，阿贝西利联合辅助内分泌治疗可降低30.9％的复发风险（HR，0.691；95％CI，0.519-0.920；P = 0.011），IDFS具有统计学意义和临床意义。治疗2年后组间差异为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。

【商品名称】Nerlynx®

【生产企业】Puma Biotechnology

【PDA批准时间】2017年7月17日

【适应症】作为乳腺癌强化辅助化疗药,用于已完成注射用曲妥珠单抗(tastuzumab)治疗,疾病尚未进展,但仍存在高危因素的乳腺癌患者。

【不良反应】最常见的不良反应（＞5%）包括：腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲降低、痉挛、消化不良、AST或ALT增高，指甲疾病，皮肤干燥，腹胀，体重减轻，泌尿道感染。

【剂量和给药方式】常规剂量：240mg口服，每天一次，需伴食物服用，持续用药至少一年。

【临床数据】

1.ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。

大家可以关注公众号”三阴姐妹互助圈“下载三阴乳腺癌的治疗资料包和添加病友群，请扫下面的二维码。

8年随访结果显示：在意向性治疗（ITT）人群中，使用来那替尼和安慰剂的8年估计OS率分别为90.1％和90.2％ （分层HR=0.95；95％CI：0.75-1.21；P = .6916）。未能显著改善总体生存率（OS）。

在没有pCR的HR阳性亚组中（n = 295），使用来那替尼和安慰剂治疗8年的OS率分别为91.3％和82.2％，这意味着绝对获益率为9.1％（HR =0.47；95％CI：0.23-0.92）；

在有pCR的HR阳性亚组中（n = 38），来那替尼和安慰剂组的8年OS率分别为93.3％和73.7％，这相当于19.6％的绝对收益（HR=0.40; 95％CI：0.06-1.88）。

关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低：

对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%；

在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%；

在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%；

在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%；

在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。

研究人员总结说：“来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。” “在所有组（ITT，HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。”

2.脑转移是乳癌患者必须面对的问题。汇总来那替尼在3个临床研究中脑转移患者数据的评估显示，来那替尼联合卡培他滨的颅内有效率最高可达48.6%。

TBCRC022研究纳入了her2阳性、进展的、具有可测性脑转移的晚期乳腺癌患者（92%接受过脑转移灶的手术或放疗）。所有患者接受来那替尼240毫克+卡培他滨每天两次750 mg / m2 14天，休息7天的治疗。按患者是否使用过拉帕替尼，分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。

结果显示：49例患者入组，3A组(37例)和3B组(12例)。在未使用过拉帕替尼的3A组，脑转移灶的有效率ORR =49% (95% CI, 32% ~ 66%)，在使用过拉帕替尼的3B组脑转移灶的有效率ORR = 33%(95% CI，10%至65%)。3A组和3B组中位无进展生存期分别为5.5个月和3.1个月;中位数生存时间分别为13.3个月和15.1个月。腹泻是最常见的3级毒性（3A和3B组29%）。

NALA研究是一项随机对照多中心的III期临床研究，研究纳入了621例既往至少接受过2种抗HER2方案耐药的晚期乳腺癌患者，无症状的稳定性脑转移患者纳入其内。所有入组患者随机分配到来那替尼+卡培他滨治疗组（NP组）或拉帕替尼+卡培他滨治疗组（LP组），21天为一治疗周期，直至病情进展。OS和PFS为主要研究终点。

研究结果显示：相比拉帕替尼联合卡培他滨，来那替尼联合卡培他滨可以明显延长PFS，HR0.76，P=0.0059，有明确统计学差异。另一个研究终点OS也倾向于NP组疗效更高，但无明确统计学差异，（24月：22.2月，HR0.88，P=.2086）。有效率ORR分别为32.8% vs 26.7%。

NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼联合紫杉醇的中枢脑转移的有效率ORR为100％。

【商品名称】 Kisqali

【生产商】Astex和诺华联合开发

【FDA批准时间】2017年3月

【适应症】联合一种芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法，治疗绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。

【不良反应】中性粒细胞增多、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛、背痛。严重副作用，主要是骨髓抑制:中性粒细胞减少症59.3%，白细胞减少症21%，积极治疗后可以改善。

【剂量】推荐口服剂量为600毫克。连续21天每天一次，，停止服用7天，28天为一个周期，可以单独服用或与食物一起服用。

临床试验：

MONALEESA-3是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验在174家研究中心（30个国家）进行。患者为组织学/细胞学证实为HR +/HER2-ABC的男性和绝经后女性（年龄≥18岁）。患者可接受≤1线内分泌治疗(ET)，但未接受ABC化疗。按存在/不存在肝/肺转移和既往ET对按2:1分配的患者进行分层。患者接受肌注氟维司群（500 mg，每个28天周期的第1天加周期1的第15天）联合口服ribociclib（600 mg/天，给药3周，停药1周）或安慰剂。按意向治疗分析疗效。在接受≥1剂研究治疗的患者中评估安全性。OS为次要终点。

2015年6月18日至2016年6月10日期间，726例患者接受随机分配（484例，ribociclib；242例，安慰剂）。在数据截止日期（2020年10月30日），中位OS(mOS)为53.7个月(ribociclib)vs 41.5个月（安慰剂）[风险比(HR)，0.73；95%置信区间(CI)0.59-0.90]。亚组分析与总体人群一致。在一线治疗中，ribociclib组大多数患者(∼60%)的生存期长于中位随访时间；安慰剂组的mOS为51.8个月(HR，0.64；95%CI 0.46-0.88)。在二线治疗中，mOS为39.7个月(ribociclib)vs33.7个月（安慰剂）(HR，0.78；95%CI 0.59-1.04)。未观察到ribociclib和氟维司群之间存在明显的药物相互作用或新的安全性信号。

MONALEESA-3的OS随访时间延长,与氟维司群单药治疗相比，ribociclib联合氟维司群治疗HR +/HER2-ABC患者的mOS约长12个月。

【商品名称】：TUKYSA

【生产企业】：西雅图基因技术公司(Seattle Genetics Inc.)

【FDA批准时间】：2020年4月17日

【适应症】：用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。

【不良反应】：腹泻、手足综合症、恶心、疲劳、呕吐

【剂量和给药方法】：推荐的起始剂量是300mg，一天两次。口服给药

【临床效果】：

该药物批准是基于HER2CLIMB试验，该试验将患者以2:1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。该实验纳入的所有患者（n=612）均已确诊HER2阳性，其中脑转移患者占47.5％（图卡替尼组中有198例，安慰剂组有93例）。

总体人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月；图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%；图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月；图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。

在291例脑转移（BM）患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为40.2%，而安慰剂组为0；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月；与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。

在75例活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)；图卡替尼组的中位DOR-IC为6.8个月，安慰剂组为3.0个月。

在117例BM稳定的患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为53.3%，而安慰剂组为0；图卡替尼组将大脑或死亡进展风险降低了69％；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别13.9个月和5.6个月；两组的中位OS分别为15.7个月和13.6个月。

在30例（图卡替尼组21例，安慰剂组9例）接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)的患者中，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67%，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。

综上所述，HER2CLIMB研究分析结果表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案均有显著效果。