年度大盘点丨乳腺癌领域，TNBC、HR+、HER2+各大进展一文囊括！（下篇）

2021 年 10 月 4 日，FDA 已授予DS-8201（Enhertu）突破性疗法认定，用于治疗既往接受过 1 种或多种基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。这是DS-8201获得的第四个突破性疗法认定。

此次认定是基于 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 。在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。

该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS 为 15.0 个月（95% CI，12.5-22.2），而 T-DM1 的中位 PFS 为 3.0 个月（95% CI，2.8-5.8）。总体而言，DS8201的 ORR 为 79.7%，而 T-DM1 的 ORR 为 34.2%。

在脑转移患者中，T-DXd 的 ORR 为 67.4%（95% CI，51.5%-80.9%），DCR为93%；T-DM1 的ORR为 20.5%（95% CI，9.3%-36.5%），DCR为76.9%。在没有脑转移的患者中，确认的 ORR 分别为 82.1%（95% CI，76.4%-87.0%）和 36.6%（95% CI，30.3%-43.3%）。

不良反应方面，大多数 TEAE 本质上是血液学或胃肠道。DS8201最常见的 3 级或更高 TEAE 是中性粒细胞减少 (19.1%)、血小板减少 (7.0%)、恶心 (6.6%)、白细胞减少 (6.6%) 和贫血 (5.8%)；T-DM1 最常见的 3 级或更高 TEAE 是血小板减少症 (24.9%)、天冬氨酸转氨酶升高 (5.0%)、丙氨酸转氨酶升高 (4.6%) 和贫血 (4.2%)。间质性肺病 (ILD)/肺炎在DS8201组有10.5% 的患者发生任何级别事件，T-DM1 组的患者发生率为 1.9%，亚洲和非亚洲人群的肺部疾病发生率相似。

在一项 1b/2 期试验 (NCT03054363)中，研究人员检查了 HER2 靶向 TKI、CDK4/6 抑制剂和抗激素药物在激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者中的联合应用，这些患者未经治疗的无症状或稳定的 CNS 转移。

为了符合入选条件，患者需要在绝经后或绝经前接受卵巢抑制治疗。此外，他们必须在疾病的任何时间接受过 2 种或更多 HER2 抑制剂，在转移性环境中接受过 1 种或多种 HER2 靶向药物，以及在转移性疾病中接受最多 2 种内分泌药物。允许患者接受来曲唑的先前治疗。但是，如果患者之前接受过 HER2 TKI 或 CDK4/6 抑制剂治疗，则将其排除在外。

入组者每天服用两次 300 毫克的图卡替尼，一次 125 毫克的哌柏西利，以及每天 2.5 毫克的来曲唑持续21天。数据截止日期为 2021 年 11 月 1 日，有12 名患者接受了治疗；其中 5 名患者在联合治疗后获得 6 个月或更长时间的 SD，6 名患者的 SD 少于 6 个月，1 名经历了CR。其中有两名患者未接受治疗；1 例硬脑膜病灶不可测量的患者 SD 持续 5 个月，另一名患者的硬脑膜病灶可测量，SD 持续 8 个月。在 15 名 CNS 转移患者中，三联方案的中位 CNS-PFS 为 8 个月；此外，这些患者的 1 年 CNS-PFS 率为 20% (n = 3)，2 年 CNS-PFS 率为 13% (n = 2)。

关于安全性，先前的数据显示，三联疗法报告的最常见的 3 级或更高的不良反应 (AE) 包括中性粒细胞减少症 (58%)、白细胞减少症 (24%)、腹泻 (17%) 和疲劳 (14%)。值得注意的是，这些 AE 被确定为可控的。此外，中枢神经系统转移患者中没有报告脑水肿病例，包括在研究期间因孤立的中枢神经系统进展而接受放射治疗的患者。

2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。

TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。

中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在显著差异。

SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。

6月29日，中国药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站显示，刚刚获批上市销售的中国首个原创抗体偶联药物(ADC)新药维迪西妥单抗（“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”）正式纳入突破性治疗品种，适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。该适应症正在中国开展Ⅲ期临床试验。

此次维迪西妥单抗被CDE纳入突破性治疗品种，是基于一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头、王佳玉教授负责的“随机、对照、多中心评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的II期临床研究”。

试验组接受维迪西妥单抗(2.0mg/kg，Q2W)治疗，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗。

结果显示：针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，在指南没有推荐的药物选择的情况下，维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的有效率（63.2% vs 39.5%），同时也显示出良好的生存获益，中位无进展生存期达1年以上（12.5个月vs 5.6个月）。

该研究结果充分显示了维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的良好的疗效和安全性，填补这类患者的治疗空白，为此类患者提供了更精准、强效、安全的治疗选择。

除此之外，维迪西妥单抗在2021 ASCO大会上也公布了一项研究结果，挑战了乳腺癌HER2高低表达全人群，mPFS高达5.7个月！

C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。

在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受维迪西妥单抗治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：

· 1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）；

· 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）；

· 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。

· 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）；

· 2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）；

· 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。

在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。

常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。

维迪西妥单抗在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 对于HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。

2021年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准罗氏的ADC药物赫赛莱®（英文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。

这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。

本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。

结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。

在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。

即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。

5 月 18 日，CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。 早在今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。

该突破性疗法的认定是CDE综合评估了ARX788的临床试验数据后授予的。在SABCS 2020年会上公布的最新结果显示：接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。

ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。