乳腺癌是影响全球女性健康的“头号杀手”，其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，其预后较差，且更易转移。随着抗HER2治疗药物的出现，HER2阳性乳腺癌的生存现状得到了很大程度的改善。尤其是新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现，更是让HER2阳性乳腺癌治疗领域迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之后的新时代[1]。
溯本求源，解构DS-8201发挥强效抗肿瘤作用的疗效基础
DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）由人源化抗HER2免疫球蛋白G1单克隆抗体（曲妥珠单抗）与Deruxtecan（拓扑异构酶I抑制剂[DXd]）通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。载药DXd与伊立替康活性代谢产物SN-38相比，效力几乎高出10倍，其半数最大抑制浓度仅为0.31µmol/L。同时，由于DXd是拓扑异构酶I抑制剂，与乳腺癌治疗临床常用化疗药物作用机制不同，可有效避免交叉耐药。DS-8201的连接子经过优化之后，疏水性大大降低，稳定性得到加强。基础研究表明用药21天后，DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%，而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]。并且DXd的半衰期较短（基于动物数据，在体循环中约为1.37小时[4]），有助于将DS-8201的脱靶毒性降至最低。此外，连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶（例如组织蛋白酶B和L）特异性裂解，确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]。在I期剂量递增和扩展研究中，游离DXd的血清浓度较低[5]，这也验证了DS-8201在循环中的稳定性。DS-8201的药物抗体比（DAR）达到理论高值8，高于目前批准的其他ADC药物[2,3]，这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞。由于连接子可裂解和DXd的高膜渗透性，使得DS-8201不仅针对靶向肿瘤细胞具有细胞毒性，还能发挥强效旁观者效应，针对临近肿瘤细胞起到杀伤作用[2,3]。基于此，DS-8201可能有效治疗异质性肿瘤，针对HER2低表达肿瘤细胞同样有效。
聚焦前沿，梳理DS-8201乳腺癌领域最新研究进展
I期DS8201-A-J101研究、II期DESTINY-Breast01研究有力验证了DS-8201针对HER2表达乳腺癌患者后线治疗的突破性疗效[5-7]。但是DS-8201的应用并不仅限于后线，在二线治疗领域的表现更是令人称赞。先后在2021年ESMO和2021年SABCS大会上公布最新进展的DESTINY-Breast03研究，是DS-8201的首个随机对照、III期临床试验，旨在头对头比较DS-8201与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或MBC患者中的疗效和安全性(n=524,R=1:1)，研究纳入PH经治人群61%，脑转移人群22%，也是目前唯一纳入大样本PH双靶经治人群的RCT。ESMO公布的中期分析数据显示[8]，DS-8201组盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS尚未达到，而T-DM1组为6.8个月，PFS的风险比（HR）仅为0.28，P=7.8 x 10-22，这在既往乳腺癌临床研究中史无前例。疾病进展和死亡风险降低72%。预估的12个月PFS率分别为75.8%和34.1%。研究者评估的mPFS具有相似的获益（25.1个月vs 7.2个月，HR=0.27，P=6.5 x 10-24）。总体而言，DS-8201显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。并且DS-8201的ORR高达79.7%，其中完全缓解率（CR）高达16.1%，相比T-DM1的 ORR仅为34.2%，CR仅为8.7%，同样具有显著优势。计划的期中分析显示出较强的OS获益趋势。DS-8201组估计的12个月的OS率为94.1%(95%CI 90.3%-96.4%)，T-DM1组为85.9%(95%CI 80.9%-89.7%)，HR=0.5546（95%CI 0.3587-0.8576；P=0.007172未超过预先规定的显著性边界）。并且基于III期DESTINY-Breast03研究成果，ESMO MBC诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识 (ABC6)、2022年V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案。可谓乘胜追击，仅仅时隔三个月，2021年SABCS公布了该研究的亚组数据[9]。结果表明，在包括不同激素受体状态、既往帕妥珠单抗经治与否、是否内脏转移、既往治疗线数如何、以及是否合并脑转移的关键亚组中，DS-8201相比T-DM1在各亚组都展现出持续的疗效获益，PFS和ORR均与总人群相似。值得一提的是，其中对于基线伴有脑转移的患者，两组的中位PFS 分别为15个月和3个月；确定的ORR 分别为 67.4% 和20.5%。并且DS-8201对比T-DM1的疾病进展率更低，两组分别为48.8% vs 69.2%。研究还提示，DS-8201治疗可以带来潜在的颅内缓解和减轻中枢神经系统(CNS)疾病，DS-8201对比T-DM1的颅内完全缓解率分别为27.8%和2.8%，而颅内进展率DS-8201对比T-DM1分别为2.8% 和22.2%。该亚组数据证实了DS-8201与颅内病灶缓解及中枢神经系统疾病减少相关，1/4患者颅内病灶完全缓解，并提示DS-8201作为大分子药物针对稳定性脑转移患者仍然具有显著疗效。此外，DS-8201总体安全性可管理可耐受，其中，亚洲(10.9%)与非亚洲人群(10.0%)在间质性肺病（ILD）/肺炎发生率之间没有区别，未出现4级或5级ILD/肺炎事件。其他还有一系列正在进行的III期临床试验，覆盖了从晚期后线到一线再到早期HER2阳性乳腺癌，并且针对HER2低表达人群开展了积极探索。这些试验结果有望进一步揭示DS-8201为乳腺癌患者带来的良好获益。
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DS-8201在结构组成和作用机制方面都具有独特属性，能精准靶向肿瘤细胞，发挥强效抗肿瘤作用。DS-8201在II期DESTINY-Breast01临床试验中针对既往接受过多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者显示出前所未有的活性。基于该临床试验结果，DS-8201在美国、日本和欧洲获批用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。而基于DESTINY-Breast03临床试验成果，ESMO、ABC6、NCCN均已推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗。并且FDA再次授予DS-8201突破性疗法认定。
这些意味着DS-8201重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准可谓大势所趋。而正在进行的系列III期临床研究中也将为DS-8201能够更加广泛地应用于临床，提供大量的循证医学支持。
参考文献
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[7]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan inpreviously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.2020;382(7): 610–621.[8]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.
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