国产抗癌药荣登SABCS 2021国际舞台！！八大重磅研究进展开启乳腺癌新篇章

恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。

在这项三期临床实验中，招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点；总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。

结果显示，恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月（95% CI，1.91-5.49），恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = .021 ）。

关于安全性，最常见的 AE 是血液学毒性，包括中性粒细胞减少症（恩替诺特组 73.2% 与安慰剂组 3.4%）、白细胞减少症（分别为 63.8% 与 5.0%）、血小板减少症（66.8% 与 12.6%）和贫血（21.3%与 6.7%）。

Datopotamab deruxtecan为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体（抗TROP2单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起。1期TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，DS-1062对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

在 TNBC 队列中，44 名患者中有 42 名每 3 周接受 6 mg/kg 的DS-1062静脉注射 (IV)，另外 2 名患者每 3 周接受 8 mg/kg 的 ADC IV。试验的主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学和抗药物抗体。

在试验的 TNBC 队列中的所有患者（n = 44）中，盲法独立中央审查 (BICR) 的 ORR 为 34%，中位随访时间为 7.6 个月（范围，4-13）。这包括 14 名患者 (32%) 确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，以及 1 名患者 (2%) 的 CR/PR 待确认。17 名患者 (39%) 疾病稳定 (SD)，2 名患者 (5%) 不可评估 (NE)，8 名患者 (18%) 疾病进展 (PD)。总体而言，疾病控制率 (DCR) 为 77%。

此外，在 8.8 个月（范围，4-13）的中位随访中，TNBC 患者之前未接受基于 Topo I 抑制剂的 ADC 治疗（n = 27）的 ORR 为 52%，其中包括13 名患者 (48%) 具有确认的 CR 或 PRS，另外 1 名患者 (4%) 具有 CR/PR 待确认。9 名患者 (33%) 患有 SD，1 名患者 (4%) 患有 NE，4 名患者 (15%) 患有 PD。DCR 为 81%。

此外，DS-1062显示出可控的安全性，没有新的安全信号。最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括恶心、口腔炎、呕吐和疲劳。然而，中性粒细胞减少症和腹泻都不常见。没有观察到判定为治疗相关间质性肺病的病例。

98% 的患者至少有 1 次 TEAE，其中 45% 被认为是 3 级或更高；23% 的人经历了 3 级或更高级别的治疗相关 TEAE。18% 的患者需要因 AE 减少剂量，14% 的患者因 AE 出现治疗中断。一名患者因 AE 停止治疗，没有报告致命的 AE。

2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了 MONALEESA-2 3 期研究 (NCT01958021) 的探索性亚组分析结果。该研究招募了 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的绝经后女性，这些女性之前没有接受过晚期疾病的治疗，但允许之前（新）辅助内分泌治疗，包括他莫昔芬治疗。

患者以 1:1 的比例随机接受每天 600 mg 的瑞博西利连续 3 周和 1 周的来曲唑每天 2.5 mg（n = 334），或安慰剂+相同的来曲唑（n = 334）。该研究共招募了 668 名患者。本次探索性分析的数据截止日期为 2021 年 6 月 10 日。主要终点是根据 RECIST 1.1 标准在本地评估的无进展生存期，重点次要终点是 OS，其他次要终点包括总体缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR)、生活质量 (QOL) 和安全性。

结果显示：接受瑞博西利+来曲唑治疗的意向治疗 (ITT) 人群的中位 OS 为 63.9 个月，而接受安慰剂加来曲唑治疗的人群的中位 OS 为 51.4 个月（HR，0.76；95% CI，0.63-0.93；P = .004 ）。对于仅有骨转移的患者，瑞博西利组合的中位 OS 为 72.6 个月，而安慰剂为 56.4 个月（HR，0.78；95% CI，0.50-1.21）；瑞博西利组的 5 年和 6 年 OS 率分别为 58.6% 和 50.2%，而安慰剂组为 47.1% 和 33.8%。在没有仅骨转移的患者中观察到类似的益处，瑞博西利和安慰剂组的中位 OS 分别为 61.5 和 50.3 个月（HR，0.77；95% CI，0.61-0.96）。该人群的 5 年和 6 年 OS 率在瑞博西利组中分别为 50.6% 和 42.6%，而在安慰剂组中分别为 43.0% 和 31.5%。

研究人员汇总了 7030 名绝经前 ER 阳性乳腺癌患者的个人数据，这些患者参加了以下 4 项不同的随机对照试验：ABCSG 12 (NCT00295646)、TEXT (NCT00066703)、SOFT (NCT0006669) ，和HOBOE (NCT00412022)。入组的患者都接受了卵巢抑制或消融。

试验参与者被随机分配接受 AI 或他莫昔芬治疗 3 年研究期（在 ABCSG 12 中）或其他试验（SOFT、TEXT 和 HOBOE）中的 5 年期。主要结局包括浸润性乳腺癌复发的时间，包括远处、局部或新的对侧原发乳腺癌，以及乳腺癌死亡率。

值得注意的是，这 4 项试验采用了不同的化疗方案。在 ABCSG 12 中，只允许新辅助化疗，5% 的女性接受了这种治疗。在 TEXT 试验中，化疗是可选的，并且对 60% 的参与者与卵巢抑制同时进行。在 SOFT 中，只要患者在完成后仍处于绝经前状态，就在随机分组前给予化疗；SOFT 试验中 54% 的女性接受了这种治疗。最后，在 HOBOE 中，63% 的入组患者在随机分组前接受了化疗。

结果显示，在接受 AI 和他莫昔芬治疗的患者中，绝对复发率分别为 14.7% 和 17.5%；在 5 年的随访中，复发率分别为 10.1% 和 6.9%。总体而言，与他莫昔芬相比，使用AI的女性的年复发率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90，p=0.0005)。尽管远处复发率降低，但两组的乳腺癌死亡率相似（RR，1.01；95% CI，0.82-1.24；P = .94 ）。因此，需要更长时间的随访以正确评估对发病率的影响。

尽管荟萃分析得出了总体结果，但患有 N4+ 疾病的女性似乎并未从 AI 中获益。N0 的风险降低为 29%（RR，0.71；95% CI，0.57-0.89，P = .002），N1-3的风险降低28%（RR，0.72；95% CI，0.58-0.89，P = . 005）。复发风险的增加与 N4+ 相关（RR，1.03；95% CI，0.73-1.46）。

此外，与接受他莫昔芬的女性相比，接受 AI 的女性发生骨折的比例更多（分别为 5.0% 和 3.8%：P = .02），并且很少发生非乳腺癌死亡（分别为 0.5% 和 0.2%；[RR， 1.29, 95% CI, 0.75-2.24])。

在一项 1b/2 期试验 (NCT03054363)中，研究人员检查了 HER2 靶向 TKI、CDK4/6 抑制剂和抗激素药物在激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者中的联合应用，这些患者未经治疗的无症状或稳定的 CNS 转移。

为了符合入选条件，患者需要在绝经后或绝经前接受卵巢抑制治疗。此外，他们必须在疾病的任何时间接受过 2 种或更多 HER2 抑制剂，在转移性环境中接受过 1 种或多种 HER2 靶向药物，以及在转移性疾病中接受最多 2 种内分泌药物。允许患者接受来曲唑的先前治疗。但是，如果患者之前接受过 HER2 TKI 或 CDK4/6 抑制剂治疗，则将其排除在外。

入组者每天服用两次 300 毫克的图卡替尼，一次 125 毫克的哌柏西利，以及每天 2.5 毫克的来曲唑持续21天。数据截止日期为 2021 年 11 月 1 日，有12 名患者接受了治疗；其中 5 名患者在联合治疗后获得 6 个月或更长时间的 SD，6 名患者的 SD 少于 6 个月，1 名经历了CR。其中有两名患者未接受治疗；1 例硬脑膜病灶不可测量的患者 SD 持续 5 个月，另一名患者的硬脑膜病灶可测量，SD 持续 8 个月。在 15 名 CNS 转移患者中，三联方案的中位 CNS-PFS 为 8 个月；此外，这些患者的 1 年 CNS-PFS 率为 20% (n = 3)，2 年 CNS-PFS 率为 13% (n = 2)。

关于安全性，先前的数据显示，三联疗法报告的最常见的 3 级或更高的不良反应 (AE) 包括中性粒细胞减少症 (58%)、白细胞减少症 (24%)、腹泻 (17%) 和疲劳 (14%)。值得注意的是，这些 AE 被确定为可控的。此外，中枢神经系统转移患者中没有报告脑水肿病例，包括在研究期间因孤立的中枢神经系统进展而接受放射治疗的患者。

激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌(eBC)的多学科护理进展显著改善了临床结果，然而，疾病复发仍可能发生，特别是在诊断时的中度或高危癌症患者。使用CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是晚期乳腺癌的标准治疗，支持了在eBC环境中研究CDK4/6i的基本原理。在这里，我们提出了全球III期PALLAS试验的最终方案计划分析，研究在辅助ET中添加CDK4/6i哌柏西利(P)是否比单独ET改善HR+/HER2-EBC的预后。

PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。

在中位随访 31 个月时，哌柏西利联合组的 252 名患者和仅 ET 组的 263 名患者发生了侵袭性无病生存 (iDFS) 事件概率相似（8.8%vs9.1%）；同样，4 年 iDFS 率分别为 84.2% 和 84.5%（风险比，0.96；95% CI，0.81-1.14；P = .65）。差异无统计学意义。

在接受哌柏西利治疗的患者中没有发现新的安全信号。3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用(安全人群：1759/2841[61.9%]vs11/2902[0.4%]）

随着事件的全部发生，PALLAS试验的分析显示，在持续的辅助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存终点。哌柏西利是否对某些亚组患者的辅助治疗有益，将通过长期随访和正在进行的转化科学项目进行进一步评估。

KEYNOTE-522(NCT03036488)是一项3期研究，采用术前新辅助K药/安慰剂+化疗，然后术后辅助K药/安慰剂治疗早期TNBC患者。初步分析显示，加化疗后无事件生存期(EFS)有统计学意义和临床意义。为了评估主要EFS结果的稳健性和一致性，我们对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。

既往未治疗、非转移性、集中证实的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2：1随机分至K药200mgQ3W或安慰剂，均给予4个周期紫杉醇+卡铂，然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（新辅助期）；手术后，患者接受K药或安慰剂9个周期，或直到复发或不可接受的毒性（辅助期）。

主要 EFS 分析的结果显示，784 名接受K药联合化疗随后接受K药治疗的患者发生 EFS 事件的发生率为 15.7%，而安慰剂联合化疗随后接受安慰剂组的 390 名患者发生 EFS 事件的发生率为 23.8%（HR 0.63；95% CI , 0.48-0.82; P = .00031)。两个队列的中位随访时间为 39.1 个月（范围，30.0-48.0）。36 个月的 EFS 率分别为 84.5% 和 76.8%。

在3期试验KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K药联合化疗治疗既往未治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者，其肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10，在CPS≥1人群中，治疗组间差异无统计学意义。本次报道了不同PD-L1表达情况下的PFS和OS结果。

共有847例患者按2：1随机分至K药+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他滨1000mg/m2+卡铂AUC2天1和8每21天）或安慰剂+化疗组最多35次，或直至进展/无法忍受的毒性。

结果显示，在 CPS 为 10 或更高的患者中，K药和化疗联合治疗的中位 OS 为 23.0 个月，而单独化疗为 16.1 个月（HR，0.73；95% CI，0.55-0.95 ；P = .0093）。K药组的 18 个月 OS 率为 58.3%，而安慰剂/化疗组为 44.7%;此外，在 CPS 至少为 10 的患者中，该组合引起的中位 PFS 为 9.7 个月,而安慰剂组为 5.6 个月（HR，0.66；95% CI，0.50-0.88）。K药组的 12 个月 PFS 率为 39.1%，安慰剂组为 23.0%。且随着CPS表达的提高，OS获益逐渐明显。

K药目前已被 FDA 批准与化疗联合用于治疗局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者，这些患者的肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥10）。而KEYNOTE-355 的最终结果支持这一决定，CPS≥10是个合适的阈值。