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Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) 在HER2+ 转移性乳腺癌 (mBC)：来自随机 3 期研究的亚组分析 DESTINY-03（GS3-01）
研究背景：T-DXd 是一种靶向 HER2 的抗体-药物偶联物，基于 DESTINY-Breast01 研究 (NCT03248492) 被批准用于治疗患有 HER2+ mBC。DESTINY-Beast03(NCT03529110) 是一项评估疗效和安全性的随机、多中心、开放标签、3 期研究，对先前用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2+ mBC 患者中使用 T-DXd 与 T-DM1 进行比较。在里面初步分析，T-DXd 显示出具有临床意义和统计学意义的改善PFS 与 T-DM1（Corteset al，ESMO 2021）。在这个探索性分析中，我们提供了额外的功效和亚组的安全数据，包括脑转移 (BMs) 患者。
研究方法：患者被 1:1 随机分配接受 5.4 mg/kg T-DXd 或 3.6 mg/kg T-DM1 Q3W。具有临床稳定的BM患者是有资格的。根据实体瘤 1.1 版中修改后的反应评估标准测量病变。主要终点是由盲法独立中心确定的无进展生存期 (PFS)审查（BICR）。对亚组的 PFS 和总体缓解率 (ORR) 进行了分析。
研究结果：在数据截止时（2021 年 5 月 21 日），524 名患者随机分配给 T-DXd (n=261) 或 T-DM1 (n=263)。与 T-DM1 相比，T-DXd 显示出优越的 PFS（HR，0.28 [95% CI，0.22-0.37]；P=7.8 x 10 -22）；未达到 T-DM1 的中位 (m) PFS（95% CI，18.5-T-DXd 的 NE）与 T-DM1 的 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）相比。对于基线 BM 稳定的患者(n=82)，T-DXd 的 mPFS 为 15.0 个月（95% CI，12.5-22.2），而 T-DM1 的 mPFS 为 3.0 个月（95% CI，2.8-5.8）（HR，0.25[95% CI，0.31-0.45)]。总体而言，T-DXd 的确认 ORR 为 79.7%，而 T-DM1 的 ORR 为 34.2%。基线 BM 稳定，T-DXd 的 ORR 为 67.4%，而 T-DM1 的 ORR 为 20.5%。在其他亚组中也观察到一致的 PFS 和 ORR 收益。在数据截止时，84 (32.2%) 位接受了 T-DXd的患者有进展性疾病 (PD) 与；155 (58.9%) 接受 T-DM1的患者有进展。在 T-DXd 组具有稳定 BM 的患者中，48.8% (21/43) 的患者患有 PD。在 T-DM1 组 BM 稳定的患者中，69.2% (27/39) 的患者患有 PD。进一步的分析正在进行中。总体，T-DXd 的安全性是可控的，与其已知的安全性相当。在接受 T-DXd 治疗的 27 名 (10.5%) 患者中报告了药物相关的间质性肺病/肺炎和 5 (1.9%) 名患者总体上接受了 T-DM1 治疗，没有 4 级或 5 级事件。额外的新安全数据将在大会上被提出。
结论：DESTINY-Breast03是第一个报告的随机 3 期试验达到主要终点，T-DXd 显示出优于 T-DM1 和 T-DXd 具有可管理的安全性。在这个探索性分析中，在先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷的HER2+ mBC 患者的亚组中观察到 T-DXd 与 T-DM1 一致的 PFS 和 ORR的益处，包括 BM 患者。
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吡罗替尼+白蛋白结合 (nab)-紫杉醇作为辅助治疗的 II 期研究淋巴结阴性 (N0) 或微转移 (N1mi)、HER2 阳性早期乳腺癌 (PHAEDRA)（OT1-12-03）
研究背景：如今，双重 HER2 靶向治疗已成为高危 HER2-阳性乳腺癌的主要治疗方案。然而，对于低风险可切除的 HER2 阳性乳腺癌，最佳辅助治疗方案尚无定论。单抗HER2抗体联合单药化疗已成为 N0 HER2 阳性肿瘤的推荐辅助治疗方案，但缺乏酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 治疗低危 HER2 阳性乳腺癌的证据。随机 III 期 PHOEBE 试验证明了吡罗替尼的优越性，这是一种新型的不可逆泛与拉帕替尼联合使用时，靶向 HER1、HER2 和 HER4 的 ErbB 受体 TKI卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。我们相信吡罗替尼也可以显示出有希望的早期乳腺癌的活性。白蛋白结合型紫杉醇展示了其与紫杉醇相比具有治疗优势，并广泛用于与免疫疗法。本研究旨在评估在辅助治疗中吡罗替尼加白蛋白结合型紫杉醇适用于低危 HER2 阳性乳腺癌患者。此外，腹泻是最常见的不良反应泛 HER TKI 事件。鉴于吡罗替尼加 白蛋白紫杉醇腹泻的发生率和严重程度未知紫杉醇和对吡罗替尼相关腹泻的治疗或预防策略没有共识，一个亚组正在进行研究以洛哌丁胺为主的不同预防策略的效果。
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研究方法：这是一项多中心、开放标签、单臂 II 期研究。患者将收到白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m 2 每 3 周一次，持续 12 周，吡罗替尼 240 mg 每天一次，持续一年手术后 90 天内。在子研究中，120 名患者将被随机 (1:1) 分配到两个队列。队列 A 将在吡罗替尼加 nab- 辅助治疗的第 1 周期期间接受洛哌丁胺紫杉醇，第 1-7 天每天 3 次 4 毫克，第 8-21 天每天 2 次 4 毫克。队列 B将在辅助治疗的第 1 和第 2 周期期间接受洛哌丁胺，剂量为 4 毫克，每天 3 次第 1-7 天和第 8-42 天每天两次 4 毫克。资格标准：18-75岁的女性组织学证实的 N0/N1mi，HER2 阳性浸润性乳腺癌，原发肿瘤≤3 cm，ECOG体能评分为 0 或 1，已知激素受体状态，以及足够的骨髓、肝、肾功能和心脏功能。主要终点是侵袭性无病生存（iDFS）。次要终点是安全性和耐受性。在子研究中，主要终点是发生率≥ 3 级腹泻，次要终点包括腹泻的发生率和严重程度前2个周期的辅助治疗，便秘的发生率和严重程度，发病时间，频率及≥3级腹泻的持续时间、腹泻与研究药物的关系、剂量发生率因腹泻而减少、停药和住院，以及生活质量问卷评分使用癌症治疗的功能评估 - 乳房。统计方法：主要疗效分析将在完整分析集中进行，定义为所有患者至少接受一剂研究药品。iDFS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行估计。安全将在安全集中进行分析，定义为接受至少一剂研究药物和至少一项安全性评估的所有患者。目标应计是在中国大约 5 个地点的 261 名患者。第一名患者于 1 月入组2021 年 1 月 14 日。研究正在进行中。
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研究 samuraciclib (CT7001)：一种口服的，选择性 CDK7 抑制剂与氟维司群治疗晚期激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌 （GS3-10）
研究背景：CDK7 抑制是一种很有前景的癌症治疗策略；作为监管细胞周期、转录和内分泌受体信号传导。采用CDK4/6抑制剂后HR+BC患者预后较差；HR+BC中CDK4/6i的中位无进展生存期 (mPFS) 约为 8 周。临床前 HR+BC 模型表明，当CDK7 抑制剂 samuraciclib 与选择性雌激素受体降解剂氟维司群联合使用时具有协同作用。
研究方法：该单臂队列评估了 samuraciclib 的耐受性和有效性与标准剂量氟维司群联合用于晚期 HR+BC 患者；所有患者都有之前接受过芳香化酶抑制剂和 CDK4/6i 治疗晚期疾病。
研究结果：31 名患有HR+BC 接受标准剂量与氟维司群和 samuraciclib 的组合。6 名患者接受samuraciclib 剂量为 240 毫克每天一次 (QD)，25 名患者的剂量为 360 毫克 QD。组合治疗总体耐受性良好，值得注意的药物不良反应 (AE) 是 G1-2 恶心，呕吐和腹泻；大多数患者继续接受治疗直至疾病进展。RECIST评估表明肿瘤疾病负担减少的证据，包括在一个已接受治疗约 1 年的患者。数据的图示，包括“瀑布”和“游泳者”图将与基于人口统计因素的分层数据一起呈现，例如肝脏受累和 cfDNA 分析（ESR1m、PI3Km）。、
结论：Samuraciclib 已证明具有抗肿瘤活性与可接受的安全性特征，可与氟维司群联合用于在之前的 CDK4/6i 上出现进展的晚期 HR+BC 患者。
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奈拉替尼＋氟维司群＋曲妥珠单抗治疗激素受体阳性HER2突变晚期乳腺癌和奈拉替尼＋曲妥珠单抗治疗三阴性乳腺癌：SUMMIT研究的最新数据更新（GS4-10）
研究背景：HER2突变是转移性乳腺癌(MBC)的一个子集的致癌驱动因素。奈拉替尼(N)是一种口服的、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER2突变的临床前和临床活性。N±氟维司特(F)后配对活检的基因组分析表明，对N的耐药性可能通过扩增突变等位基因或获得次级HER2突变而发生。在激素受体阳性(HR+)、HER2突变MBC的高峰试验中，添加曲妥珠单抗(T)显示出令人鼓舞的临床活性，包括患者（患者）之前接受过周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的持久反应(Jhaveri，SABCS 2020)。基于这些发现，为了更好地理解N对N+F+T组合活性的贡献，最近扩展到包括随机Simon2阶段比较N+F+T、F+T和F 针对HR+、HER2突变、HER2阴性MBC患者。第一阶段的登记现在已经完成(N+F+T，n=7；F+T，n=7；F，n=7)，一旦数据成熟，将会得到结果。在这里，我们报告了来自峰会试验的乳腺癌队列的最新发现。
研究方法：2期峰会试验(NCT01953926)招募了HR+、HER2阴性MBC患者，这些患者的肿瘤存在激活HER2突变(s)。在开始试验的随机部分之前，这些患者被纳入一个非随机队列，并接受N+F+T(口服N240mg/d，即静脉注射。F500mgd1和15周期1，然后q4w，静脉注射。最初是T8mg/kg，然后是6mg/kgq3w)。在试验的随机部分开始后，这些患者接受了N+F+T、F+T或F（1：1：1的比率；剂量计划如上所述）。her2突变三阴性乳腺癌(TNBC)的患者被纳入一个非随机队列，并接受N+T（剂量计划如上所述）。在前2个治疗周期中，强制使用洛派丁胺预防。既往对MBC进行全身治疗的数量没有限制。疗效终点：研究者评估的客观反应率和临床获益率（RECISTv1.1或其他定义的标准）；反应持续时间；最佳总体反应。
结果：在纳入随机队列之前，截至2021年6月18日，24例HR+患者、HER2突变MBC患者既往接受CDK4/6i治疗，并纳入N+F+T治疗，17例HER2突变TNBC患者接受N+T治疗。随机分组患者的数据还不成熟。两个队列中的HER2等位变异（患者可能存在>1突变）：激酶结构域热点（n=26）；外显子插入（n=9）；胞外结构域热点（n=4）；外显子19缺失（n=1）；跨膜结构域错义（n=1）；激酶结构域非热点（n=2）。疗效报告结果在表中。腹泻是最常见的不良事件：N+F+T（非随机队列），96%；N+T（TNBC队列），94%。无4级腹泻的报告
结论：N+F+T对于既往接触CDK4/6抑制剂的HR+、her2突变的MBC患者是一种很有前途的联合治疗方法。N+T在her2突变的TNBC中也表现出令人鼓舞的活性。第一个结果来自N+F+T与。F+Tvs。对于HR+患者，HER2突变的MBC(Simon第1阶段分析)将在会议上提出。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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