2021 SABCS摘要出炉：四天会议要点抢鲜看！乳腺癌年终大奖花落谁家？（二）

研究背景：MONALEESA(ML)-2、-3和-7试验显示，瑞博西利(RIB)+内分泌治疗(ET)相对于安慰剂(PBO)+ET对HR+/HER2−晚期乳腺癌的总生存期(OS)有显著益处。HR+乳腺癌是一种临床和生物学上的异质性疾病，其内在亚型在发病率、生存率和治疗反应上存在差异。在一项ML研究的汇总分析中，管腔内和HER2富集(HER2E)亚型的患者与RIB+ET表现出一致的无进展生存获益。HER2E亚型(RIB，14%；PBO，11%)与ET耐药性和不良预后相关，而RIB+ET患者进展或死亡风险的相对降低最大（61%）。在这里，我们报告了对ML-2、-3和-7试验的汇总分析，以内在亚型呈现OS。

研究方法：对ML-2、3和7试验入组患者的肿瘤样本进行pam50分型（临床数据盲法），分析内在亚型与OS的相关性。使用定制的纳米字符串n计数器GX800基因面板，对福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤样本进行基因表达谱分析。采用单变量和多变量Cox比例风险模型，评估基于pam50的亚型与OS之间的预后和/或预测关系。多变量模型根据已知的临床预后因素进行了调整，包括年龄、既往化疗、既往ET、ECOG表现状态、内脏疾病（是否存在肝/肺转移）、骨转移、组织学分级、转移部位数量、肿瘤类型和新生转移疾病。

研究结果：从合并的患者群体(N=2066)中，分析了来自ML试验的RIB(N=585)和PBO(N=412)(N=318、N=418、N=265、N=2066)的997例肿瘤（71%原发）样本。不同治疗组的亚型分布是一致的。在ITT（风险比[HR]、0.76、95%CI、0.67-0.86）和生物标志物（HR、0.75；95%CI、0.63-0.89）人群中观察到RIB与PBO的类似益处。在单变量和多变量分析中，内在亚型对RIB和PBO组的OS均有预后(两组P<0.0001)；管腔A亚型患者两组患者的OS预后最好，而基底样亚型患者的OS预后最差。内在亚型也可预测OS(亚型治疗交互作用：P=。016[单变量]，P=。007[多变量])，除基底样外，所有亚型与RIB治疗具有一致的OS获益。HER2E（HR、0.60；P=。018）、腔B（HR、0.69；P=。023）和腔A（HR、0.75；P=。021）亚型均受益于RIB。在具有基底样亚型(n=30)的患者中，HR为1.89(P=。148)；由于样本量小（每组3%）和本分析的探索性，对这些结果应谨慎解释。

结论：本研究对ML试验的汇总分析证实了内在亚型(基于PAM50)对OS的预后和预测价值。在ET中添加RIB后，除基底样亚型外，所有亚型均具有一致的OS获益。HER2E亚型的一致生存获益与内分泌抵抗相关，与腔内疾病相比预后非常差，值得进一步研究。

研究背景：激素受体阳性/her2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌(BC)患者主要采用靶向雌激素受体(ER)信号通路损害肿瘤细胞增殖的治疗。目前在临床实践中使用了几种靶向内质网通路的药物，包括限制雌二醇产生的芳香化酶抑制剂(AI)，与雌二醇竞争与内质网结合的选择性内质网调节剂(SERMs)，以及诱导内质网降解的选择性内质网降解剂(SERDs)。尽管这些药物的可用性，发现新的ET仍然是一个临床未被满足的需求，因为一些患者最初对这些治疗没有反应或对可用的内分泌药物产生耐药性。艾拉司群是一种口服生物可利用药物，在乳腺组织中作为SERD，促进内质网降解，抑制乳腺癌细胞增殖。一些临床研究已经证实了艾拉司群在BC中的耐受安全性(BardiaA，ASCO，2021年)和一项III期试验正在研究转移性BC患者，针对既往至少1例ET和晚期CDK4/6抑制剂治疗的患者。

研究设计：ELIPSE是一项前瞻性、多中心、单臂的研究，旨在评估艾拉司群在未治疗ER+/her2可切除BC患者的生物学效应。研究人群包括临床腋窝淋巴结(cN0)阴性的绝经后妇女，超声检查原发肿瘤为≥1.5cm，Ki67≥为10%。患者将接受400mg的艾拉司群单药口服，每日一次，持续一次。治疗4周后，手术将按照当地的惯例进行。必须对同一病变进行两次活检：基线样本和手术样本（如果在治疗4周后不进行手术，则允许进行肿瘤核心活检）。将在基线、手术和研究访问结束时收集用于生物标志物的血浆样本。主要目的是通过对弹性抑制剂治疗4周后的中央评估来评估完全细胞周期停止率(定义为Ki67≤2.7%)。次要终点包括：1)安全性，2)生物活性的相关性：Ki67作为连续变量，内在PAM50亚型、增殖特征、肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(CelTIL，NuciforoP等，AnnOncol，2018)，3)治疗后ctDNA动态分析。截至2021年7月，在西班牙的4个地点已经登记了7名患者。

研究背景：对于早期激素受体阳性乳腺癌的女性，他莫昔芬辅助治疗可将其15年的乳腺癌死亡风险降低约三分之一。芳香化酶抑制剂(AIs)在绝经后妇女中甚至比他莫昔芬更有效，但单独使用，由于代偿性卵巢雌激素的产生，对绝经前妇女无效。一些试验已经评估了如果使用卵巢抑制ai在预防绝经前妇女乳腺癌复发方面是否也可能比他莫昔芬更有效，但试验结果并不一致。

研究方法：4个随机对照试验提供了个体患者数据，其中包括7030名雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的绝经前妇女。所有女性均接受了卵巢抑制或消融治疗，并随机接受人工智能或他莫昔芬治疗3年(在ABCSGXII中)，或在其他试验(SOFT、TEXT和HOBOE)中接受5年。荟萃分析的主要结果是浸润性乳腺癌复发（远处时间、局部时间或新的对侧乳腺癌原发时间）的时间和乳腺癌死亡率。对数秩分析用于估计第一事件率比率(RR)及其置信区间(CIs)。

结果：总体而言，与他莫昔芬相比，使用AI的女性的年复发率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90，p=0.0005)。AI的主要益处出现在0-4年(RR0.68,99%CI0.58-0.80)，在5-9年没有进一步获益或获益损失期间(RR0.98,99%0.73-1.32)，而且10年以后的随访数据有限。AI组的5年绝对复发风险比他莫昔芬组低3.2%(6.9%vs10.1%，p=0.0005)。虽然AI降低了远处复发(RR0.83,95%CI0.71-0.97，p=0.02)，但乳腺癌死亡率没有差异，尽管需要更长时间的随访来可靠地评估乳腺癌对死亡率的影响。在治疗不同期间，复发的比例减少并不因年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级、组织学亚型或是否接受化疗而变化。与绝经后妇女AI与他莫昔芬的荟萃分析结果相反，AI对N4+疾病无效(N0的RR=0.49，N1-3的RR=0.56，N4+的RR=1.03；趋势=0.0009)。唯一的另一个明显的问题是四个试验结果之间(p=0.03)，以及her2阴性和阳性疾病之间(p=0.05)，考虑到边缘性统计学意义，这可能是偶然的结果。接受AI治疗的女性骨折更多(5.0%AIvsTam为3.8%，p=为0.02)。在这些年轻女性中，很少发生非乳腺癌死亡：0.9%AIvs0.7%Tam(RR1.30,95%CI0.75-2.25)，子宫内膜癌发病率较低(0.2%AIvs0.3%他莫昔芬，p=0.14)

结论：在接受卵巢抑制治疗的绝经前妇女中，使用AI而不是他莫昔芬可降低约20%的乳腺癌复发风险。另外发现AI对N4+的病人没有益处，对于绝对复发风险较高的妇女的绝对益处将更大。

研究背景：我们之前报道了SWOGS1007(RxPONDER)研究的侵袭性无病生存(IDFS)，主要结局和无病生存，次要结局(DDFS)与患者状态有关。在这里，我们报告了IDFS和DDFS的最新情况，以及额外的随访、绝经前妇女的无远复发间隔期(DRFI)和事后分析。

研究方法：合格标准包括18岁>，HR+、HER2-BC和1-3+LN，无紫杉类和/或蒽环类基础CT禁忌症。DRFI被定义为乳腺癌发生远处复发或死亡的时间。分析是对符合条件的患者的意向治疗。我们对pN1mi绝经前患者的治疗组间评估IDFS。此外，我们在ET组进行了卵巢功能抑制(OFS)，以及在两个治疗组是否进行了常规肾期。

研究结果：在4984例符合条件的患者中，有553例IDFS事件，中位随访时间为6.1年。绝经后妇女使用CT没有任何IDFS或DDFS益处；然而，绝经前患者的IDFS和DDFS对绝经前患者的5年绝对益处分别为5.9%和3.3%。在绝经前患者中，CT与所有RS值<25的DRFI改善相关，RS0-13绝对改善2.3%，RS14-25绝对改善2.8%。绝经前患者中，12.4%（=206）有pNmi疾病。在一项事后分析中，使用pNmi的CT获益有一个趋势[风险比(HR)=0.44，置信区间(CI)=0.18-1.08]]。其中只有22个IDFS事件。在只有17.2%的绝经前患者中，绝经前患者在前24个月接受了OFS，在两年的地标分析中，接受或未接受OFS的患者(HR=0.88，CI=0.47-1.63)没有IDFS差异。在被分配到ET的绝经前妇女中，58.9%的妇女在前24个月内停止月经，与那些定期持续月经的妇女相比，IDFS有异常数字改善(HR=1.48，CI：0.92-2.40)。在绝经前接受CT治疗和ET治疗的患者中，80.8%停止治疗的妇女在前24个月内有月经，与继续有正常月经的患者相比，有数量的IDFS改善(HR=1.56，CI：0.85-2.86)

研究背景：虽然高肿瘤突变负担(TMB-H)已被用作批准免疫检查点抑制剂(ICI)的一种与组织无关的生物标志物，但关于ICI治疗TMB-HMBC疗效的数据还缺乏。本研究的目的是评估TMB-Hher2阴性的MBC患者是否受益于纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的联合治疗。

方法：这是一项开放标签、单臂、多中心、2期研究，评估每14天静脉注射3mg/kg)纳武利尤单抗加伊匹木单抗1mg/kg静脉注射对TMB-Hher2阴性MBC患者的疗效。符合条件的患者需要进行可测量的her2阴性MBC，TMB≥9Mut/Mb，通过癌症基因面板评估，并在CLIA认证的实验室进行，并在晚期环境中进行0-3次化疗。主要目标是根据RECIST1.1所规定的总体缓解率(ORR)。次要目标包括安全性和耐受性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究采用了两阶段的设计。在第一阶段，我们纳入了14例患者。该研究需要至少1个客观反应，才能继续到第二阶段，另外16名患者。30例患者中至少有4个客观反应提示该方案值得进一步研究。如果真实应答率为25%，则宣布该方案值得进一步研究的几率为>90%。肿瘤活检、外周血单个核细胞、循环肿瘤DNA和粪便收集是必须的，在基线和治疗(第1周期结束时获得。

结果：2019年2月至2021年6月，在3个不同的学术机构纳入31例患者。在30例开始研究治疗的患者中，中位年龄为63岁，20例患有激素受体阳性(HR+)乳腺癌，10例患有三阴性乳腺癌(TNBC)，既往化疗线的中位数为1.5例（0-3）。在10例TNBC患者中，有7例患者的PD-L1状态（3例阳性，4例阴性）确定。中位TMB为10.9Mut/Mb，16.7%(n=5)患者的TMB≥为14mut/Mb。在中位随访9.7个月（4.4-16.4个）后，4例（13.3%）患者达到了确认的客观反应（所有部分反应），满足本研究的主要终点。反应的中位持续时间尚未达到，其中3例患者至少15个月仍无进展。2例患者的随访时间较短，1例患者有未确诊的部分反应，另1例患者在进行数据切断时病情稳定。中位PFS和OS分别为1.4个月（95%可信区间1.3-9.5个月）和8.8个月（95%可信区间CI4.2-未达到）。探索性分析没有显示根据HR状态和PD-L1状态的应答率的差异（数据未显示），但TMB≥14mut/Mb肿瘤的应答率为60%，而TMB组在≥9和<14mut/Mb之间的应答率为4%(p=0.01)。该治疗与良好的毒性相关，只有3例患者发生3级免疫相关不良事件（1例为肾上腺功能不全和心脏肌钙蛋白升高，另外2例为肝炎）。没有关于4-5级事件的报道。有关TIL、PD-L1和CD8免疫组化的数据将在研讨会上提供。

结论：本研究将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗TMB-HMBC的疗效达到主要终点，证实ORR为13.3%。虽然TMB≥14Mut/Mb患者在本研究中为少数，但该亚组中60%的ORR强调了需要更好地评估最佳的TMB临界值，以预测MBC免疫治疗的益处。