关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌，将复发风险降低42%！获FDA优先审评-咚咚肿瘤科

今日，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。

关口前移，

奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌，

iDFS减少42%！

该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。

OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。

该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。

结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；99.5% CI= 0.39-0.83；P <.0001），奥拉帕利和安慰剂的 3年DDFS率差异为 7.1%（95% CI=3.0%-11.1%；分层HR=0.57；99.5%=0.39-0.83；P <.0001）。

在中位随访 2.5 年时，接受奥拉帕尼与安慰剂的患者报告的死亡人数较少，两个研究队列之间的 OS 没有显著差异（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）；此外，两组之间的 3 年 OS 率差异为 3.7%（95% CI=0.3%-7.1%）。

就安全性而言，奥拉帕利组报告的不良反应 (AE) 与先前报告的结果一致。此外，奥拉帕利没有增加严重的 AE，包括住院或其他癌症（如白血病）的发生。在接受奥拉帕尼治疗的患者中≥3级AE包括贫血 (9%)、中性粒细胞减少 (5%)、白细胞减少 (3%) 和疲劳 (2%)。奥拉帕利组最常见的AE包括恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (23%)、呕吐 (23%) 和头痛 (20%)；而安慰剂组最常见的AE是疲劳 (27%)、恶心 (23%)、头痛 (17%)、腹泻 (14%) 和关节痛 (12%)。

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FDA批准奥拉帕利用于晚期乳癌，

将疾病进展风险降低42%！

2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。

存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。

奥拉帕利和HRD渊源介绍

HRD基因

同源重组修复（HRR）通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一，它主要行使着DNA双链断裂的修复功能。著名的BRCA1/2基因就是同源重组修复通路上的关键基因。当它们发生有害突变的时候，DNA双链断链修复的功能会受到极大的影响，就会造成同源重组修复缺陷（HRD）。除了BRCA1/2基因之外，还有PALB2，RAD51C，RAD51D等其他基因入编、BRCA1启动子甲基化等原因都可能引起HRD，导致基因组不稳定，造成“基因组瘢痕”。HRD在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中高发。据悉，在卵巢癌患者二中每2个患者就会出现一个存在HRD。是HRD高发人群的经典治疗靶标！

PARP抑制剂

奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。