诺奖光环！逆转化疗所致骨髓抑制，CDK成绩瞩目

2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。

在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。

2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准palbociclib上市。在关键的PALOMA-2研究中，palbociclib联合来曲唑VS来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.8个月和14.5个月（HR=0.58 ，95％CI，0.46-0.72，p <0.001）。同样，PALOMA-3研究表明，palbociclib联合氟维司群VS氟维司群在接受一个或多个以前治疗方案中进展的患者中，mPFS分别为 9.2个月和3.8个月，（HR= 0.42 ，95％CI 0.32-0.56，p <0.001）。

目前,FDA已经批准四个适应症：

2018年7月31日，哌柏西利正式获得中国国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

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2017年，基于MONALEESA-2研究的中期分析结果，ribociclib被FDA和EMA批准。在这项随机、安慰剂对照的III期临床试验（n = 668）的第二次中期分析，比较了Ribociclib联合来曲唑VS来曲唑治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，两组mPFS分别为25.3个月 vs 16个月（HR =0.57 ，95％CI 0.46-0.70，p <0.001）。在MONALEESA-3研究的基础上，2018年ribociclib适应症扩大到与氟维司群的联合应用。这项研究表明，将ribociclib加入氟维司群治疗可使mPFS从12.8个月提高到20.5个月（HR= 0.60， 95％CI 0.48-0.73，p <0.001），并延长了中位总生存期（40.0个月vs未达到）。然而，HR =0.72 ，95％CI 0.57-0.92，p = 0.005。

FDA批准的ribociclib有两种规格，分别为ribociclib单药和ribociclib与来曲唑的联合包装，适应症如下，但该药物尚未在中国上市。

FDA在2017年批准的第三种CDK4 / 6抑制剂Abemaciclib上市。在MONARCH-3研究中，abemaciclib与安慰剂相比增加了mPFS（14.7个月vs未达到，HR 0.54 ，一线试验中与阿那曲唑或来曲唑联用的95％CI 0.41-0.72，p <0.001。MONARCH-2研究表明二线治疗中，Abemaciclib与氟维司群合用优于安慰剂，mPFS分别为16.4和9.3个月（HR=0.55,95%CI,0.45-0.68,P<0.001）。

2020年12月31日，阿贝西利在中国正式获批用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。包括一线和二线：

一线治疗（内分泌治疗敏感/未经治患者）：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

二线治疗（内分泌治疗耐药患者）：与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。